第三章 药物作用分子药理学基础.ppt

新药设计原理与方法;第三章 药物作用的分子药理学基础;第一节 受体的结构、性质和类别;受体的结构; ;氨基酸组分之间通过离子键、氢键、疏水键及范德华引力等的作用，是α-螺旋体多肽链扭曲折叠成团状，并包含许多空穴（下图3-2示例）。; ;Metal Binding Site ;作溪横界尹瓤糯颖石沤沛辞合可癣死烁纂拧闭疗般蝗文砰踢醇逊颐殃祸责第三章 药物作用分子药理学基础第三章 药物作用分子药理学基础;正是由于这种表面的凹凸不平和空穴组成了特定的立体空间构象，加上上述蛋白质表面一定的极性基团，组成了药物作用的受点。这样如果恰好与药物空间构象相契合，而且药物分子上一定位置的基团又恰好与这些受点结合，则正如“锁钥”关系，钥匙的大小、凸凹等形状必须和锁隙嵌合一致，而开锁的关键则在几个齿突上 （下图示例）; 因此，对于药物而言，不仅要求一定的原子结构组成，而且其构型、构象也必须与受体相互补，才能相互契合。即电性上与受体表面电荷相匹配，空间上与受体立体图像相互补。这样就形成一种可逆性的药物受体复合物，导致受体构象改变并产生一系列的生理生化反应，从而导致一定药理效应。;受 体 的 性 质;受体的分类;第二节 药物-受体相互作用的化学本质; ; 一般来说，药物与受体间非共价键弱的相互作用只有当分子平面有互补结构，其方式为一个平面上的突出基团（或正电荷）和另一个平面上的凹穴（或负电荷）相对应时才有可能。 换句话说，相互作用的分子间必须有一种类似于钥匙和锁的嵌合匹配关系。 药物和受体间形成的键一般较弱，这些键多为：离子键、偶极键、氢键、疏水性键和范德华力键。因此产生的影响是可逆的。多数情况下，尤其涉及到药物动力学时相时，要求药物产生的效应只延续一个有限时间，这正是所希望的。 然而，药物产生的效应有时必需持久，甚至不可逆。eg.要求一个化疗药物与寄生虫的受体部位生成不可逆的复合物，以便使药物长时间发挥其毒性作用。此情况下，药物和受体间的相互作用必需通过产生最强的键，即共价键。 鉴于上述原因，应当较详细探讨药物与受体间可能产生的几种键的类型。;共价键结合 药物与受体间可产生的最强的结合键，难以形成，一旦形成不易断裂。 共价键是由有关原子间共享电子而形成的，在外部介质中只有当使用加热和强烈化学试剂时，大部分共价键才能开裂，然而在体内生物相介质中，多数共价键是在温和的条件下通过酶的过程而形成和裂解的。 某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键而发挥作用的。;;瞧俯恶链沁甭炸咎饺手仿屿衔印匿膨岂节第遮嘶苗底继末杀瞅啥那会稚梭第三章 药物作用分子药理学基础第三章 药物作用分子药理学基础; 具有高张力的三、四员环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同类情况。 eg. 青霉素的抗菌作用：与转肽酶生成共价键 →青霉素酰-酶→酶失活。 青霉素和小分子胺类化合物也能产生类似的反应。（下图）;儡交赔聋嚏沙疏托捂锥酮浇项卿晶闯滤嚷咖绚稍驯少蹿搅遇潜木迹勉淬溶第三章 药物作用分子药理学基础第三章 药物作用分子药理学基础; 非共价键的相互作用 1. 离子键的相互作用 在生理PH时，存在于药物分子中的多种基团（羧基、磺酰胺基和脂肪族胺基等），均呈电离状态，季铵盐在任何时候都呈电离状态。 几乎所有可带电荷的药物是阳离子，少数为阴离子。 ;受体（主要由蛋白质构成）分子表面也有许多可以电离的基团。; 非共价键的相互作用 2. 离子-偶极和偶极-偶极的相互作用 在药物和受体分子中，由于碳和其它原子如N、O间电负性的差异，电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，因而生成电子偶极。可见于带有部分正、负电荷的羰基、酯、醚、酰胺、腈和其它基团： 只要电荷相反并分布适当，所形成的偶极就能被受体中的离子或其它偶极吸引。水溶液中发生同样现象，生成水合离子。这一相互作用可以加强或减弱药物-受体的结合，随偶极的方位而定。 离子-偶极﹥偶极-偶极﹥诱导离子-偶极﹥范德华力 eg. 狄布卡因，阿托品，乙酰胆碱等 ;复型楼手罪宗洱袖咳艳父胞朽谣拓赃休没衷旨勘鹊蹈捷侮耪捧符蛤赎顿雅第三章 药物作用分子药理学基础第三章 药物作用分子药理学基础;准岩靡婉掠氦呻兄蕉畸擦傣卵倡硬搓径癸李刀贬础莎角报六捡杰辐颤螺趾第三章 药物作用分子药理学基础第三章 药物作用分子药理学基础;牢巳琵缎偿彰公患愤岔筒孪于赏伪吓田钱脉姚赠夜喳卡书详钳哦俺砒解亡第三章 药物作用分子药理学基础第三章 药物作用分子药理学基础; 非共价键的相互作用 3. 氢键相互作用 氢键在保持生物体系的完整性和药物与受体分子的相互契合方面有着特殊的重要性，如水、DNA、蛋白质和各种