球形晶体.PPT

SPHERICAL CRYSTALLIZATION: AN OVERVIEW 报告人：王琦 1，背景 2，优缺点 3，制备方法 4，影响因素 5，表征 背景 1986年，川岛开发了球形结晶技术。 他定义为：这是一个聚结过程，是将晶型药物转变成紧凑的球形形式，以此来提高晶体的流动性，溶解度和致密性。 （Spherical crystallization is defined as “An agglomeration process that transforms crystalline drug directly into compact spherical forms for improving the flowability, solubility and compactability”.） 背景 片剂在口服药中占有50%的份额，所有的药剂生产中约占有70%。 直接的压片会节省工时，资源和很多步骤，但其依赖于四点： 1，药物晶体的流动性， 2，粒子大小分布， 3，堆密度, 4，可压缩性。 球形 晶体 背景 传统片剂制备： 球晶片剂制备 另外，球晶压片还存在1，设备少，空间小；2，劳动成本低；3，工时短；4，能耗低的优点。 结晶 过滤 干燥 干粉混合 造粒 干燥 结晶 过滤 干燥 干粉混合 压片 压片 背景 在球形结晶过程中包含两部分： 1.结晶 2.聚结； 架桥剂 因此在球形结晶过程中需要三种溶剂 1，良溶剂 2，不良溶剂 溶析结晶 3，架桥剂：与良溶剂不互溶，并且对晶体产 品有较好的润湿性 优缺点 Advantage 1,提高晶体药物的流动性和可压缩性； 2 ,掩饰药物的苦味； 3 ,物理化学性质显著提高，有利于制药工艺， 比如研磨，混合和压片等； 4 ,可以讲药物转变成不同的晶型以此提高生物 利用度； 5 ,使后续工序如分离，过滤，干燥等更容易； 6 ,可用于制备微海绵体（microsponges），微球，纳米球，纳米粒子和微药丸（micropellets）等新型微粒药物传递系统； 7 ,与其他药物粉末混合容易。 优缺点 Disadvantage 1，选择合适的溶剂比较困难； 2，过程的最优化参数比较难确定。 制备方法 一，制备原则 1，药物的良溶剂的饱和溶液与不良溶剂混合，然后加入架桥剂。少量架桥剂的加入是为了促进聚结，架桥剂易于润湿晶体表面，使得晶体间相互连接，产生液桥，从而聚结； 2，良溶剂与不良溶剂必须是互溶的，并且两种溶剂的相互作用力要大于药物与良溶剂的作用力； 3，架桥剂与不良溶剂不混溶，并且对药物晶体有很好的润湿性。 制备方法 在球晶聚结的过程中包含四个过程： 1，絮凝区（flocculation zone）：架桥剂分散在溶剂中，附着在晶体表面上，使得晶体相互接近，产生晶桥。 2，零增长区（zero growth zone）：在晶体表面的架桥剂被挤出，松散的聚集体开始变得紧实。 3，快速生长区（fast growth zone）：绝大多数架桥剂从小的聚集体的表面挤出，并发生结合，粒子变大。 4，恒定尺寸区（constant size zone）：此时晶体粒子停止生长，结合的频率等于破碎的频率。 速率控制步骤在零增长区：架桥剂从絮状中被挤出， 絮状体转变成小的聚结体。 制备方法 1，传统的结晶方法；（ Traditonal crystallization method ） 2，溶剂变化法；（ Solvent change method (SA) ） 3，类乳浊液溶剂扩散法；（ Quasi-Emulsion Solvent Diffusion method (QESD) ） 4，氨扩散系统法；（ Ammonia diffusion system (ADS) ） 5，中和滴定法；（ Neutralization Technique (NT) ） 6，晶体共聚技术。（ Crystal-co-agglomeration technique (CCA) ） 制备方法 传统结晶方法 一般常用到的结晶方法，如盐析，冷却，熔融等，这种方法并非典型的球形结晶方法。 制备方法 溶液变化法 方法：良溶剂的饱和液与不良溶剂混合，产生晶体，然后加入架桥剂，产生聚结，形成球晶。 影响