特殊杂质检查.PPT

第七章芳酸及其酯类药物的分析 药物分析教研室 Contents Analysis of Aromatic carboxylic acids esters Chemical structure feature 1 Identification 2 Detection of specific impurities 3 Assay 4 第一节 结构与性质 特点 均有苯环、羧酸或其酯 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连 除了酸性基团外，各自具有本身的官能团 分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同 第一节 结构与性质 (一)苯甲酸类 苯甲酸 (benzoic acid) 丙磺舒 (probenecid) 甲芬那酸 (mefenamic acid) 羟苯乙酯 (ethylparoben) (二)水杨酸类 第一节 结构与性质 水杨酸 SA (salicylic acid) 阿司匹林(aspirin) 对氨基水杨酸钠 (PAS-Na) 双水杨酯salsalate 贝诺酯 (Benorilate) (三)其它芳酸类 氯贝丁酯(clofibrate) 布洛芬(ibuprofen) 第一节 结构与性质 第二节 鉴 别 (一)铁盐 紫堇色 赭色↓ 米黄色↓ pH5.0~6.0 T.S. FeCl3 pH4~6 中性溶液 第二节 鉴 别 布洛芬 第二节 鉴 别 氯贝丁酯 Fe/3 紫色 羟肟酸铁配位化合物 第二节 鉴 别 (二)重氮化-偶合反应 贝诺酯 橙红色 (三)氧化反应 第二节 鉴 别 甲芬那酸＋H2SO4　　　　　深蓝色 △ 黄色并产生绿色荧光 随即变为棕绿色 (四)水解反应 第二节 鉴 别 (五)分解产物的反应 (六) UV 第二节 鉴 别 (七) IR -COOH -OH -COOH Ph-C 邻位取代Ph 第二节 鉴 别 N-H O-H N-H Ph:C=C 芳胺 酚 第三节 特殊杂质检查 一、阿司匹林 生产工艺 ASA 副产物 SA 溶液澄清度 水杨酸 易碳化物 炽灼残渣 重金属 第三节 特殊杂质检查 1.溶液澄清度(Na2CO3溶液) 醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 阿司匹林样品0.50g，加温热至约45°C的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应该澄清。 2.水杨酸 第三节 特殊杂质检查 淡黄、红棕、深棕色 二、对氨基水杨酸钠 第三节 特殊杂质检查 间氨基酚 第三节 特殊杂质检查 1.双相滴定法(Ch.P) 样品0.3g 合并乙醚液 无水乙醚25ml 3次 水10ml 甲基橙指示剂 HCl滴定液滴定 杂质·HCl 转溶入H2O相 消耗滴定液不得超过0.30ml 第三节 特殊杂质检查 2.HPLC法(USP) 色谱条件 色谱柱－C18，(250mm×4.6mm，10μm) 流动相－NaH2PO4(0.05M)-Na2HPO4(0.05M)-MeOH(含氢氧化四丁基胺1.9g)（425:425:150） 检测波长－254nm 内标－磺胺 间氨基酚杂质限量=10(C/W)(Ru/Rs)(%) C——标准对照液浓度 W——PAS-Na含量 Ru——供试溶液中间氨基酚与磺胺峰相应值之比 Rs——标准溶液中间氨基酚与磺胺峰相应值之比 0.25% 第三节 特殊杂质检查 样品中含有-COOH，-SO3H基团时，选用的离子对试剂应为带正电荷的有机胺盐 除离子对试剂外，还需加入磷酸盐或其它缓冲液，以控制流动相的酸度，使酸性官能团解离 样品中含有-NH2，-NH-基团或其它阳离子时，应选用烷基磺酸盐或硫酸盐作为离子化试剂 样品中若同时含有不同性质的基团时，则以上规则选择的离子对试剂均为合理 三、二氟尼柳 第三节 特殊杂质检查 供试品 对照品 色谱柱：C18 流动相：水-甲醇-乙腈-冰醋酸 检测波长：254nm 供试品溶液的色谱图中如果有杂质，各杂质的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积。 第三节 特殊杂质检查 四、甲芬那酸 铜盐——原子吸收分光光度法 有关物质——HPLC 五、氯贝丁酯 对氯酚——GC、HPLC 挥发性杂质——GC 第四节 含量测定 一、酸碱滴定法(Acid-base titration method) 苯甲酸　pKa 4.20 水杨酸　pKa 2.98　酸性较强 羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加； 分子内氢键，更增加了其极性 直接滴定 Aspirin、丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均采用本法 第四节 含量测定 1.直接滴定法 乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解 中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差 pKa 3~6 的药