一致性评价中需要三批参比制剂？.pdfVIP

现在，甲硝唑片、头孢拉定胶囊、奥美拉唑肠溶胶囊等289 个基药品种须在2018 年底 前完成一致性评价。 如要按期完成一致性评价，必须加强药学一致性研究。其中新近发布的一致性评价申报 资料要求征求意见稿中对参比制剂的批次要求如下： “1.10.3 质量考察 每个规格需至少提供 3 批参比制剂的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质 量属性，例如晶型、含量、有关物质等（检验报告可列为附件）。” 《意见稿》关于参比制剂的选择和要求虽然已经比较清楚地讲述了操作流程。但关于参 比制剂到底需要几批方面，参比制剂理论上是稳定的，也就是说，用一批做一次对照，应当 与用三批的结果一样。”此外，美国 FDA 没有批次要求。因为对参比制剂进行稳定性实验， 仅仅是仿制药自愿的做法。理论上讲，只要参比一批结果有上限，企业就可以使用最高的上 限来调整自己的产品。如果担心一批做出来的结果不能反映参比最不好的情况，根据意愿多 做几批也可以。 实际上，企业拿到手的原研药已上市一段时间，到手的三批参比制剂间的购买人所不可 控的生产时间，都会直接影响其稳定性结果。为此，参比的多条溶出对照虽然极重要也是必 须的，但可能以一批（参比制剂）为妥。 资深药学专家则表示，“应多批次来观测。因为仿制药企业需要剖析多批参比制剂，并 观测参比制剂批间波动的情形。基于此，每个品种都需通过多批来观测。” 尽管一致性评价还有不少实操层面的细节需进一步明确，但机遇同样诱人。越早过一 性评价的厂家，越可能享受到政策福利。不难预判，接下来大企业会进行产品线的整合，选 择竞争力强、市场占有率高的品种进行一致性评价，部分小企业会主动选择放弃。 “现在企业特别关心的是，高投入之后会否有高回报。尤其是和一致性评价工作配套的 招标采购等政策能否落地。除了可以加分，是不是还可以优质优价？如果仍唯低价是取，估 计很多药企难以坚持做下去。”左联坦言。 据悉，已有企业直接开始申请备案。多家药企也 在找行业协会推荐参比制剂。预计很多低端产品将被清理出市场，腾出来的空间对有竞争力 的产品而言是继续做大做强的良机。 原研信息或难获得 上海睿智化学制剂部负责人、Teva 北美制剂研发中心原副监曹家祥在国外从事制剂专 业研究 20 多年，他告诉《医药经济报》记者，国内企业完成仿制药质量和疗效一致性评价 可能面临较大困难。“比如一个研发单位，通过任何正常手段，也难以得到原研药的处方工 艺、质量标准、出厂检验报告书以及辅料包材信息，除非原研授权或通过其他非常规手段。” 而具体研究中，“三批参比做稳定性并检测四条溶出曲线”的要求也大大增加了仿制成 本，相关企业或研究单位可能无法在一年内甚至更长时间里获得三批参比制剂，研究评价工 作将无限期拉长。而且三批参比的稳定性及四条溶出曲线间的批间差异并不能直接影响仿制 品的质量。 “实际情况将是，企业拿到手的原研药已上市一段时间，到手的三批参比制剂间的购买 人所不可控的生产时间，都会直接影响其稳定性结果。”为此，曹家祥建议，“参比的多条溶 出对照虽然极重要也是必须的，但可能以一批（参比制剂）为妥。” 一位药检专家在采访中特别强调了溶出试验和比较四条曲线的必要性：“溶出试验不能 1 替代生物等效试验，溶出试验可以大大降低生物等效失败的风险，溶出试验是药品的重要质 量要素，不可或缺。为了确保不同人群患者（青年、中年、老年）均有效的生物利用度，应 当比较四种介质溶出曲线。” 另有专家补充，通过“在严格的溶出度试验条件下，在各种介质中均具有较高的相似度、 一定溶出量的溶出曲线”这一要求，提高体内外间的相关性，推动药品生产企业对制剂工艺 的充分、详尽研究，最终使用溶出度试验来严格控制药品的内在品质。 临床试验承接能力不足 对于药效一致的评价方法，《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见 稿）》原则上要求企业：“应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶 出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内 生物等效性试验的方法进行后续评价。对于无