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结论………————一·一¨————……一··一……——·55
本项研究的不足和后续的研究工作——……一”——………………一…¨56
参考文献……………一一·—一—·——一—·——…………………57
综述…………一·一——·一·——…——————…一一………………………·63
致{|甘……………··一…·——……·————一——………………………·7l
攻读学位期间发表的学术论文 72
原创性声明 73
研究生：李聚仓
专业：药理学
导师：王德才教授
中文摘要
目的
通过体外孵育反应体系，观察六种6，7．呋喃香豆素类化合物(补骨脂素、异茴
芹素、花椒毒酚、花椒毒素、欧前胡素和异欧前胡素)对大鼠肝微粒体CYP2C9、
CYP2C19活性的影响，并计算半数抑制浓度Ic50。在体外代谢实验结果的基础上，
普萘洛尔在大鼠体内药动学参数的影响。
方法
①采用健康的成年雄性晰star大鼠，经苯巴比妥诱导肝药酶活性，利用CaCl2
沉淀法制备大鼠肝微粒体，并测定大鼠肝微粒体总蛋白含量、CYP总量和细胞色素
b5(cytochromeb5，Cytb5)。②50叩L体外温孵反应体系中，分别加入六种6，7一呋喃
8．O，16．0和
香豆素类化合物或阳性对照药氯霉素，使其终浓度为1．0，2．O，4．O，
高效液相色谱法分别检测体外反应体系中两种探针药代谢物4一OH-TBM和
活性的抑制程度。③取健康雄性大鼠16只，按体重随机分成两组。试药组(II)ig
TCD，每日1次，连续3日；对照组(I)给予等容量生理盐水。末次灌
50．Omg．kfl
和25h后剪尾取血，高效液相色谱法检测血浆中苯妥英钠的浓度，并计算药动学参
TCD，
数。④取健康雄性大鼠16只，按体重随机分成两组。试药组(Ⅱ)ig50．Omg·k菩1
每日1次，连续3日：对照组(I)ig等容量生理盐水。末次灌胃lh后，各组适普萘
洛尔10
高效液相色谱法检测血浆中普萘洛尔的浓度，并计算药动学参数。．
结果
CⅥ，总量
①经苯巴比妥诱导的大鼠肝微粒体蛋白含量为20．08n培·f1Livcrwet，
的生成量，且呈剂量依赖性抑制(p，0．01)。六个浓度的香豆素化合物均有不同程度
(3 L．h。)、砌饿(5．64h)和Vd(0．99L·蚝‘1)；试药组(Ⅱ)
14．63∥g．h·InL以)、比(0．16
C￡(0．11L·h-1)、Z切西(6．37h)和vd(1．06L·k分1)。合用TCD后苯妥英钠的消除速率常
数‰明显减小，清除率C￡明显下降，曲线下面积爿阳明显增加。④两组普萘洛尔
lL·kg．1)；
常数肠明显减小，清除率C￡明显下降，曲线下面积彳∞明显增加。
结论
①经苯巴比妥诱导后，应用Cacl2沉淀法制备的大鼠肝微粒体CYP含量明显提
高，能充分满足体外药物代谢研究的需要。②补骨脂素和欧前胡素对大鼠肝微粒体
CYP2C9和CⅥ)2C19的活性呈中等程度的抑制作用。其他香豆素化合物仍有较弱的
欧前胡素花椒毒酚异欧前胡素异茴芹素花椒毒素；对CYP2C19抑制作用大致顺
序是：补骨脂素欧前胡素异欧前胡素花椒毒酚花
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