第三 基于性质的药物设计.pptVIP

有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快。在该处有两个主动分泌通道，一是弱酸类通道，另一是弱碱类通道，分别由两类载体转运，同类药物间可能有竞争性抑制。例如，丙磺舒抑制青霉素主动分泌，使后者排泄减慢，药效延长并增强。 丙磺舒: 在稀氢氧化钠溶液中溶解，在稀酸中几乎不溶。 已知青霉素约有10%系由肾小球分泌，90%由肾小管分泌而排出，抗痛风药丙磺舒也由肾小管分泌，二者排泄部位相同，故合用时可产生竞争，使青霉素在肾小管中的分泌减少，从而增加了青霉素在血中的浓度（可增加30%至4倍不等），故丙磺舒又称为青霉素增效剂。 ? 分子量是选取先导物和临床候选药物的重要因素，对于提高新药研制的成功率有重要意义。 * * 以上是 类药性及其测量方法 美托洛尔（ metoprolol）的对位甲氧乙基取代基是代谢的主要位置。从而使美托洛尔具有很高的代谢清除率。倍他洛尔（ betaxolol）中的环丙基不但因其空间位阻能有效阻止与代谢酶的结合，而且和其他烷基相比更难发生氢取代反应，因而是非常理想的端基。 * 利用转运体在药物体内ADME 过程的特殊作用，通过结构修饰调节化合物与特定转运体的亲和力， 使化合物产生与某些主动吸收转运体的亲和力，而使其具有主动转运的吸收机制； 避免被肝摄取型转运体识别而降低肝清除率； 使其被某些肝特异性转运体识别而具有肝胆靶向性； 4.避免化合物被多药耐药相关蛋白（ MRPs）等外排型转运体识别而增加其生物利用度等。 * β‐环糊精（CYD） 的环状结构及几何图形尺寸 乳剂：由于乳剂（emulsion）对淋巴的亲和性，其在体内有靶向性分布的特点。 微囊与微球：利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固态药物或液态药物包裹成微型胶囊，称微囊；如使药物溶解分散在高分子材料基质中，形成骨架型微小球状实体，称微球。 被动靶向性 大于７ ～ １０ μm 的微球被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡；小于７ μ m 时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取。 纳米粒：是一类以天然或合成高分子材料为载体的载药固态胶体微粒(10～1000nm)。 特点： ① 物理稳定性好，便于加热灭菌和储存； ② 粒径小，表面能大，有利于在黏膜、角膜等处滞留； ③ 可制成骨架型缓释制剂； ④ 可被单核吞噬细胞系统摄取，被动到达肝、脾和骨髓，达到靶向给药的效果 ⑤可改变药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收和胞内靶向传输。 脂质体：指将药物包封于类脂质双分子层（厚度约４ nm）内而形成的微型泡囊。 药物被脂质体包封后，主要被单核吞噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等巨噬细胞较丰富的器官中浓集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多。 因此如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显降低药物的毒性。 总结 在新药的R D 中，发现某些化合物分子即使具有高靶点亲和力，也不能成为一个成功的药物。大约有90 ％ 的候选药物在临床期间被淘汰，淘汰的原因中很大一部分是其药动学行为不理想。 如口服吸收差、生物利用度低、半衰期过短等问题。 传统的新药R D 流程中，药动学的研究处于R D 的中后期，这种模式不能在早期淘汰药动学参数不理想的候选化合物，造成新药R D 费用昂贵、时间冗长、淘汰率高。 近年来已趋向于在药物设计及药物 R D 的早期阶段即引入药动学方法，也就是在可行性分析阶段，就以药动学特征作为药物设计的依据，在非临床开发阶段作为候选药物筛选和评价的指标，提高新药R D 的成功率。 被动转运（passive transport）（passive diffusion） 。 载体媒介转运 （carrier‐mediated transport） ，包括促进扩散、主动转运两种转运方式。 吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程。 药物通过吸收进入体循环，随体循环分布到各组织器官而产生药物效应，因此对于血管外给药而言，吸 收往往是其效应产生的重要条件。 解离度可以定量表示电解质的解离程度地用，它是指电解质达到解离平衡时，已解离的分子数和原有分子数之比。 α=已解离分子数∕原有分子总数 解离度由电解质的pKa及所在环境的pH决定。 评价药物脂溶性大小的参数：油/水分配系数（P）是它在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比.通常用PO/W表示（Octanol/Water）。P值越大，则药物的脂溶性越高。药物的油/水分配系数取决于他们的化学结构。 解离度（是指电解质达到解离平衡时，已解离的分子数和原有分子数之比。） 有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态