医学综合基础沈年汉 代谢疾病与营养疾病的生化机制1.pptVIP

糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或两者同时存在，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。 第一节 糖尿病相关理论知识 A、B、D三种细胞相互作用 基因工程方法制备胰岛素 15min后 – 胰岛素二次分泌↑,在2～3 小时达高峰;(生成了信息物质,激活了胰岛素合成酶系) （2） 氨基酸和脂肪酸 氨基酸(精、赖氨酸)↑→胰岛素↑ 氨基酸↑、血糖↑协同→胰岛素↑↑ 脂肪酸、酮体↑↑ →胰岛素↑ 口服氨基酸后胰岛素水平改变可测B细胞功能. （3）其它激素作用 促进胰岛素分泌: 抑胃肽, 胰高血糖样多肽, 生长素, 皮质醇, 甲状腺激素, 胰高血糖素等 抑制胰岛素分泌: 生长抑素 (D细胞分泌) （4） 神经调节 迷走神经(+)→胰岛素分泌↑ 交感神经作用相反 葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制 胰高糖素样肽1 （GLP-1受体）刺激胰岛素分泌机制 GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的 （三）胰岛素的作用机制 （信号通道） 1. 胰岛素受体： （1） 靶细胞膜上分布不均(RBC仅有40个,而肝和脂肪细胞有20万个); （2） 膜外α链为结合部位,β链N端在膜外,中间跨膜，膜内C端具有酪氨酸蛋白激酶活性; 存在于底物上 （3）结合后, C端催化酪氨酸残基磷酸化 ⑴ 胰岛素敏感的组织细胞胞浆内有两种胰岛素受体底物IRS-1和IRS-2; ⑵ 胰岛素与α亚单位结合→β亚单位酪氨酸蛋白激酶(+) → β亚单位活化与IRS-1结合→IRS-1酪氨酸残基磷酸化; ⑶ IRS-1→多种蛋白激酶及代谢酶系 (+) → 调节细胞代谢和生长;　 （一）葡萄糖运载体（GLUT） 葡萄糖转运蛋白1~ 4( GLUT1~ 4) 。其中GLUT4 是一种类胰岛素敏感型葡萄糖运输载体。 GLUT4 分子含有509 个氨基酸, 大小为45 ~55KD。主要分布于脂肪、骨骼肌和心肌组织的细胞内, 是人和啮齿动物最主要的葡萄糖转运体。 GLUT4 合成及分泌过程包括表达、转位、活化及内在化。 （二）糖原合成酶激酶（GSK3） 通过PI3K信号转导途径，GSK3是PKB/Akt的底物，是胰岛素调节糖原合成的信号级联系统的一个重要支路。 胰岛素通过磷酸化和失活GSK促进糖原合成。 四、胰岛素的生物学效应（物质代谢变化） （三）胰高血糖素glucagon的作用 促进糖原分解 促进糖异生 促进脂肪分解 – 酮体生成↑ 分泌调节: 血糖↑→ 胰高血糖素↓ 胰岛素↑ 胰高血糖素↑ (防止低血糖) 2. 受体后信息转导IRS 3. 胰岛素信号转导通道 （1）PI3K信号转导途径 PDK1 GSK3 （2）Ras-MAPK信号转导途径 PDK1 MAPKKK MAPKK MAPK 三、转运蛋白及关键酶体的调节 葡萄糖运载体（ GLUT4） 糖原合成酶激酶（GSK3） 葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶等 丙酮酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶等 丙酮酸羧激酶 甘油三脂脂肪酶（HSL）、乙酰辅酶A羧化酶 ①快速调节（改变酶分子结构） ②迟缓调节（改变酶含量） 数秒、数分钟 改变单个酶分子的催化能力 数小时、几天 调节酶的合成（基因表达）与降解速度 别构调节 (allosteric regulation) 化学修饰调节 （磷酸化和去磷酸化） 调节关键酶活性（酶分子结构改变或酶含量改变） （三）丙酮酸羧激酶、HSL 通过PI3K信号转导途径，PKB/Akt对转录因子的磷酸化，影响相应基因表达，抑制脂肪酸氧化和肝细胞糖异生。 胰岛素是促进营养物质合成和贮存的激素，因此又称其为合成激素或贮存激素，它的主要靶细胞是肝细胞、肌细胞和脂肪细胞，最显著和直接的作用是降低血糖，是体内降低血糖浓度的唯一激素。 血管 葡萄糖 脂肪酸 氨基酸 靶细胞： 肝细胞、肌细胞、脂肪细胞 摄取 葡萄糖 利用 二氧化碳+水 合成 糖元（贮存） 非