题目：粒线体的新任务：药物作用及临床应用的新标的.pdf

題目：粒線體的新任務：藥物作用及臨床應用的新標的 .tw/mei-jie/publication/%AA%F8%A9%B0%AE%D5%A5Z%A5%FA%B7%D3%B0%CA %A4O%C0%F8%AAkby%B3%A2%AC%FC%B2b%A9P%AC%FC%B4%BC.doc 長庚大學藥理科 郭美淨、周美智 粒線體實驗室：.tw/mei-jie/ (註：Mitochondria 有翻譯成「粒線體」或「線粒體」均可。) 在新的世紀裡,粒線體功能方面的研究成果,成功且戲劇性的將粒線體過去 局限於僅是細胞能量供應站的角色,提升為躍居細胞死亡仲裁者之地位.這份殊 榮得自許多實驗證據證實,粒線體上之一種由多種蛋白質所組成的特殊通透管 道 粒線體過渡性通透孔 mitochondria permeability transition pore(MPT),具有釋放數種致死蛋白及主導細胞凋亡的能力。當粒線體面臨過多 的Ca2+ 累積、粒線體氧化壓力增加、或粒線體膜電位降低時,都會促使MPT打 開, 因而引發數種粒線體膜上的致死蛋白的釋放, 如cytochrome c, Smac/Diablo(second mitochondria-derived activator of caspases/direct IAP binding protein), AIF(apoptosis inducing factor), 和endonuclease G, 並誘發下游caspases等一連串反應,而使細胞走向細胞凋亡(apoptosis)。細胞 凋亡又稱程式性死亡(programmed cell death),它並不單純地意味著細胞的 病理病變與死亡,同時也是人體平衡細胞正常總量不可或缺的生理現象。它的失 控正指引著兩種極端,一是細胞不正常地增生如癌細胞的出現及個體發育過程 的受阻,一是細胞過度地凋亡如造成心血管病變、老化及諸多退化性神經疾病, 這也更加說明剖析粒線體調控細胞凋亡的作用機轉正是目前預防與治療諸多 疾病不可或缺的路徑。(見Table 1.) 粒線體與細胞凋亡的研究如何成為 21 世紀藥物作用及臨床應用新標的的 文獻不勝枚舉,本文節錄了最新的幾篇供參考（見參考文獻 1-3）。這些文獻詳 1 細闡述了粒線體細胞凋亡參與化學治療的作用機轉,而對抗粒線體氧化壓力所 造成老化、退化性神經疾病的藥物也為這類病人燃現新的生機。其他許多藥物 可經由與粒線體的酵素作用、或影響粒線體的代謝途徑達到療效,如:糖尿病藥 物sulfonylureas 、immunosuppressant drugs 、antiviral drugs 、 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs、Local anesthetics。粒線體上的 KATP channel、benzodiazepine receptor也是藥物作用的新指標;由於粒線體 是脂肪代謝過程中的重心,所以也是脂肪代謝藥物作用的目標。 除此之外,粒線體也在新的癌症治療上扮演重要的角色,如光照動力療法 (photodynamic therapy, PDT)。本實驗室因對光照引起的光毒性反應及光照 動力療法的作用機轉稍有涉略（文獻 4,5 ）,故淺作進一步說明:PDT 是目前臨 床上嶄新且深具潛力的癌症治療法,它包括使用光致敏物質(photosensitizers) 塗抹在表皮或注射到體內,再搭配適當波長的光照射。對特定的癌細胞產生毒殺 作用。目前, Photofrin(第一代的光致敏物質)是美國 FDA(Food and Drug Administration)通過的光致敏物質應用在光照動力療法,在加拿大用來治療膀 胱表淺病變,在荷蘭及日本用來治療早期肺癌及食道癌; 然而, Photofrin 有一 些缺點:1.在作用組織/健康組織選擇性低 2.治療結束後,排除速率低 3.光穿透 組織的能力低 4.在治療結束後, P