血液科侵袭性真菌感染治疗时机及治疗药物合理使用.docVIP

血液科侵袭性真菌感染治疗时机及治疗药物合理使用侵袭性真菌感染(IFI)是指真菌侵人人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致组织损伤及炎症反应的疾病。近年来，随着对IFI认识和研究的深入，IFI的高发生率和高死亡率越来越受到重视。同时，各种新的抗真菌药物的不断上市也使得抗真菌治疗的临床策略和药品市场发生了巨大的变化。血液病患者因自身免疫力缺陷、使用放化疗或免疫抑制剂以及常合并粒细胞缺乏症等因素，是IFI的高危人群。如何正确把握血液病患者抗IFI治疗时机、合理选用抗IFI药物，已成为血液科和感染科医师必须研究的课题。本文结合具体病例进行讨论。 1　临床病例 1)病例1：男性，64岁，原发性浆细胞白血病患者。经硼替佐米(1.75mg，第1、4、8和11天)+地塞米松(40mg，第1～4和8～11天)化疗2个疗程后，白血病获得完全缓解。拟出院前患者出现发热和咳嗽，其中发热呈间歇性，体温多在38℃～39℃之间；咳嗽剧烈，难以入睡，伴少到中量白色黏液痰。查血白细胞和中性粒细胞计数在正常范围；肺部CT示双中下肺有“毛玻璃样”弥漫性病变。送血细菌培养、痰涂片、痰细菌及真菌培养，同时给予亚胺培南抗感染治疗，3d后症状无缓解；加用万古霉素，3d后症状仍无好转。血及痰细菌培养(各2次)无阳性发现，痰涂片(3次)及痰真菌培养(2次)均提示为白色念珠菌感染。加用伊曲康唑静脉滴注，首日400mg，次日起200mg／d，3d后患者体温逐渐降至38℃以下，且咳嗽减轻、咳痰减少。停用亚胺培南和万古霉素，继续使用伊曲康唑治疗。3d后患者体温正常，咳痰基本消失，咳嗽也明显减轻，复查肺部CT提示肺部病灶较前次有好转。静脉滴注伊曲康唑共10d，后改为口服，200 mg／d，共14d，复查肺部CT示病变基本消失。 2)病例2：男性，39岁，淋巴母细胞性淋巴瘤患者。经Hyper-CVAD方案(环磷酰胺+长春碱+阿霉素+地塞米松)诱导化疗后，骨髓抑制严重，粒细胞绝对计数95％，安静下无明显气急。用药2wk后患者脱离面罩吸氧，恢复下地活动，无明显喘息、气急。复查肺部CT，示病灶明显好转。改为伏立康唑口服，400mg／d，用药3wk后复查胸部CT，示病灶基本消失。 2　讨论 2.1使用抗IFI药物的时机 2.1.1　IFI诊断与治疗分级 根据国内《血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)》并参照美国感染病协会(IDSA)、英国血液标准化委员会(BCSH)等指南，IFI的诊断级别可以分为确诊、临床诊断和拟诊。根据诊断级别的不同，治疗相应分为确诊治疗、先发治疗(临床诊断治疗)、经验治疗(拟诊治疗)和预防治疗。对没有真菌感染的患者使用预防性抗真菌治疗以及对已取得明确感染部位组织细胞学证据或无菌标本阳性真菌培养结果的确诊患者使用抗真菌治疗，因诊断和治疗策略明确而几无争议。目前争议的焦点、临床面临的难点以及临床中最多见的情况主要在于拟诊后的经验治疗和临床诊断后的先发治疗。经验治疗是指如见患者存在高危宿主因素、正规广谱抗菌药治疗无效和有临床症状即进行的IFI诊断及相应治疗；先发治疗是指如见患者存在高危因素、正规广谱抗菌药治疗无效和有临床症状，同时能够获得一定的真菌微生物学实验室证据(目前最主要的是放射学检查如高分辨CT有特异性发现和血清学真菌抗原检测阳性)之后进行的与IFI诊断并行的相应治疗。 以上3例患者均为血液系统恶性肿瘤患者，化疗后因免疫缺陷或(和)粒细胞缺乏，存在高危宿主因素，广谱抗菌药治疗无效，有肺部感染临床症状及非特异性x线表现，虽然有的因客观条件限制未能获得IFI的确切依据或在抗真菌治疗前未获得IFI的血清学证据，但综合考虑已符合IFI的拟诊标准，遂给予抗真菌治疗。其中，例1患者经过较长时间、充分的广谱抗菌药治疗无效，结合临床症状，拟诊肺部IFI后行经验性治疗。从疗效和病情经过看，肺部IFI可能大，结合痰真菌检查考虑为肺部白色念珠菌感染可能。例2患者的病情进展快、症状重，故给予较例1更为积极的抗IFI治疗，在广谱抗菌药治疗3d无效且病情进展时立即给予经验性抗IFI治疗。例3患者的病情更为急、重，其时几未达IFI拟诊标准即给予抗IFI治疗，实为病情危重、刻不容缓，同时也积极进行了肺部高分辨CT及GM试验等检查以寻找IFI的证据。GM试验强阳性支持肺部曲霉菌感染，达到临床诊断标准，而抗真菌治疗的良好疗效也反证了真菌感染判断正确。 2.1.2　IFI治疗时机的把握 如前所述，临床中IFI治疗多为经验治疗和先发治疗。对具有IFI高危因素且广谱抗菌治疗无效的发热患者进行经验性抗IFI治疗，临床医师已经较为熟悉和习惯，在理论上也具有不延误治疗的优势。近年来，随着一些抗真菌谱广、不良反应少的新药不断