雄黄水银砒霜的的毒性研究.doc

雄黄的毒性研究 雄黄(主要成分为As2S2或As4S4)作为我国一种重统中药。现代药理学证明雄黄具有抗肿瘤、镇痉、止痛杀虫和抗菌等功效。尤其是近年来其对慢性粒细胞白血病和实体瘤出的良好治疗效果得到了世界的广泛关注。长期以来中医认为雄黄有毒，内服宜慎，不可久用，因此雄黄受到药监部门的严格控制。正确的利用雄黄其有效作用而降低或避免毒性是关键。然而，由于缺乏系统的安全性研究，迄今对雄黄的相对安全剂量及其用药时间尚不清楚，临床上由于不合理的使用雄黄或含雄黄中成药而导致中毒的情况时有发生。因此正确使用雄黄，人们对雄黄开展毒性研究。 1 雄黄的毒理学研究 1． 1 雄黄的急性毒性 岳旺等［4］曾最早对常德产雄黄的急性毒性进行研究，结果表明，其对昆明种小鼠的半数致死量( median lethal dose，LD50为3． 207 g·kg － 1， ig 给予雄黄后小鼠可立即死亡，并出现肝、肺充血。后来康永等［5］和仝燕等［6］对湖南石门产雄的研究结果却表明，雄黄并无明显的急性毒性，LD50 ＞10 g·kg － 1。上述研究结果出现很大的差异，原因可能为产地不同雄黄毒性成分的含量不同所致。目前，炮制是控制雄黄 毒性的主要手段，为考察炮制对雄黄急性毒性的影响，李信民等［7］以ICR小鼠为对象， ig给予小鼠炮制雄黄混悬液，测得其LD50为( 19． 3 ± 1． 1) g·kg － 1 ，95% 可信区间为( 18． 3 ～ 20． 4)g·kg － 1。张伟等［8］则分别对天然雄黄和精制雄黄进行了研究，结果显示，经Bliss 法计算， ig 给予小鼠天然雄黄混悬液，剂量为( 3． 21 ± 0． 76) g·kg － 1 ，而ig 给予小鼠精制雄黄混悬液，LD50为25 g·kg － 1 ，且7 d 内小鼠饮食饮水正常，生长状况良好，外观和行为等均无异常表现，无一死亡，提示精制雄黄 25 g·kg － 1 仍是安全的。上述研究结果表明，炮制或加工处理后雄黄的急性毒性很低。 1． 2 雄黄的长期毒性 康永等［5］和仝燕等［6］给成年大鼠ig 给予雄黄，连续6周，结果发现，雄黄0． 2 和0． 4 g·kg － 1 组尿素氮含量明显升高，肝细胞有浊肿和脂肪样变性，肾近曲小管有脂肪样变性、间质充血并有炎症细胞浸润等现象。这表明雄黄具有一定的长期毒性，并且肝和肾可能是主要的靶器官。为研究炮制对雄黄长期毒性的影响，张亚敏等［9］对雄黄生品和炮制品分别进行了长期毒性实验。结果发现，雄黄生品0． 49 和0． 98g·kg － 1 和炮制品3． 51 g·kg － 1 均可引起血红蛋白和血清谷丙转氨酶含量降低，且雄黄生品0． 98 g·kg － 1 组大鼠的肝可见点状坏死，肝细胞可见嗜酸性改变和部分核皱缩。范麒如等［10］则分别观察了天然雄黄和精制雄黄的长期毒性，结果发现，连续ig 给药4 周后，各给药组与对照组相比小鼠肝脏器系明显降低，但天然雄黄降低作用更明显，且天然雄黄组小鼠病理检查可见明显肝损伤。上述结果提示，炮制或加工处理后雄黄可能仍具有一定的长期毒性，但较天然雄黄的长期毒性明显降低。 二、雄黄的毒性与炮制的研究 雄黄的主要成分是As2S2 或As4S4，此外还含有少量的As2O3 及As2O5。As2S2 或As4S4 不溶于水，微溶于稀酸，难于吸收，一般认为毒性很小，As2O3 及As2O5 溶于水，是雄黄发挥药效或产生毒性的主要成分。雄黄经过水飞炮制后，可溶性的成分大部分被去除，剩余成分主要为不溶性的As4S4，还有少量可溶性成分。雄黄中的砷进入机体后，会发生复杂的变化，可溶性的As2O3 或As2O5 和难溶性的As2S2 或As4S4 进入体内后，都可进行生物转化。一般认为砷在体内的简要代谢过程为: iAsⅢ→iAsⅤ→MMAⅤ→MMAⅢ→DMAⅢ→DMAⅤ→尿 排出。 雄黄的炮制方法有干研法,水飞法,煮法,熬法,油熬法,复制法,火飞法等,而以干研法和水飞法最为常用。雄黄经水飞成极细粉未,在反复操作中,As203 就逐渐溶解去除。同时,雄黄中主要成分二硫化二砷不溶于水,故水飞对其没有影响。实验证明:用水飞法除去As203 是一个较好的方法。水飞时用水量越多,则As203 含量就越低。当用水量为1:125 时、As203 含量已接近lmg/g;1：250 时,As203已降至0.21mg/g 以下。目前,许多研究者己尝试将雄黄加工提升至纳米级尺寸。这些方法,虽在一定程度提高了雄黄的生物利用度,但是由于是混悬液入药,仍然存在活性成分不明确、不能完全溶解等原因造成制剂困难。加之生产纳米雄黄需要大型设备和先进的技术,普及使用尚有困难。这些现状都严重的制约了它的进步开发和临床应用。张静红等利用微生物炮制雄黄