B7具有肿瘤免疫功能.docVIP

B7家族在肿瘤免疫治疗中的应用 B7家族 B7家族是具有协同刺激因子作用的属于免疫球蛋白超家族的一类跨膜蛋白。首先于1982年Yokochi等发现［1］。至今共发现的B7家族共有6个成员，分别是B7-1(CD80) 、B7-2(CD86)、B7-H1(PD-L1)、B7-H2(BPR7-1) 、B7-H3(BPR7-2)、B7-DC(PD-L2)，其中研究得比较早与比较多的是B7-1、B7-2［2、3、4］。 B7家族属免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，分布广泛，如B细胞、T细胞、单核细胞、树突状细胞、心肾、肺和肿瘤细胞等等。其中B7-1的编码基因位于人类染色体3q13.3～q21区内, B7-2的编码基因则位于3q13.3～q23区内。B7-1分子量44kd, 胞外功能区有216个氨基酸残基,跨膜区有27个氨基酸残基,胞内19个氨基酸残基。B7-2由306个氨基酸组成,胞外区有220个氨基酸残基,跨膜区有23个氨基酸残基,胞内60个氨基酸残基。CD28和CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4)是B7-1、B7-2的受体，也属于免疫球蛋白超家族,以单体或同源二聚体形式存在于T细胞表面。PD-1(programmed death 1)则是B7-H1、B7-DC的受体，ICOS(inducible costimulator)是B7-H2受体，B7-H3的受体则还不清楚。 一般认为，B7(主要是抗原呈递细胞表面的B7)与细胞(主要是T细胞)的受体结合，作为第二信号，发挥作用。如抗原呈递细胞(APC)表面的B7-1或B7-2与T细胞表面的CD28结合，促进T细胞增殖、分泌、上调抗凋亡基因；而与CTLA-4结合，则抑制T细胞的进一步活化［5］。 协同刺激与肿瘤免疫逃避 当机体发生肿瘤时,肿瘤细胞可以凭借多种机制逃避机体免疫系统的监控而生长、分裂、增殖。现代研究表明,荷瘤机体不是不能对肿瘤抗原进行识别、加工和递呈等等免疫反应,只是功能状态常常十分低下,不能产生有效的杀灭肿瘤作用。在人体的抗肿瘤免疫的机制中，T细胞介导的细胞免疫是主要方式。而初始T细胞的活化既需要由T细胞抗原受体(TCR)与抗原提呈细胞(APC)上的抗原肽-MHC分子复合物结合提供的第一信号，又需要由APC上的协同刺激分子与T细胞上的相应配体结合提供的第二信号协同刺激。只有双信号共同刺激才能有效地调节T细胞功能。若缺乏第二信号的辅助,将使Ｔ细胞处于克隆无能(anergy)或无应答状态，无法有效地杀伤肿瘤。如果由于第二信号的作用，T细胞的功能受到抑制，机体也不能有效地杀灭肿瘤。这些正是，至少很可能是肿瘤免疫逃避的重要方式。 Nagamori等人在实验中发现，加入经基因工程改造后表达B7-1或者B7-1a的LM8肿瘤细胞能够显著抑制野生型LM8的皮下种植瘤［6］。说明，增加协同刺激因子，可有效促使机体杀灭肿瘤。提示，缺少协同刺激因子是肿瘤免于被免疫系统清除的重要原因。部分协同刺激因子对T细胞免疫有抑制作用，如CTLA4即是抑制T细胞活性的协同刺激分子B7的受体。Hsu 等因此利用抗体阻断CTLA4的作用来提高来自病人的T细胞抗肿瘤的功能。结果发现，阻断CTLA4 后，活化的T细胞的数量是未阻断的58倍；这些细胞能够迅速增殖并具有抗肿瘤的细胞溶解作用［7］。Nagamori等在他们的实验也证实，加入经基因工程改造后表达B7-1或者B7-1a的LM8肿瘤细胞能够显著增加阻断CTLA4抗肿瘤作用；而联合应用B7-1a-LM8 与阻断CTLA4 方法能够显著抑制肿瘤转移，并显著延长小鼠的存活期［6］。不仅B7-1、B7-2及其受体有此功能，刚发现的其它B7家族的分子也有这些功能。Liu等发现，肿瘤细胞表达B7DC能够同时在诱导阶段与效应阶段提高CD8 +T细胞介导的杀灭肿瘤的效应，他们还发现，B7DC提高T细胞杀伤作用的机制可以是非PD-1依赖性的［8］。这些实验证明，协同刺激因子在机体对肿瘤的免疫反应中起重要作用，选择性地提高或阻断某些协同刺激因子的作用可有效地抑制肿瘤。 Grosenbach等在实验中观察到一个令人注意的现象。他们利用痘病毒为载体，表达协同刺激因子OX40L或同时表达协同刺激因子OX40L、B7-1、 ICAM-1和LFA-3。他们发现，利用此病毒转染的细胞，不但可以刺激T细胞的活化，同时还可抑制T细胞的凋亡。而抑制T细胞凋亡的可能机制与抗凋亡基因的表达相关［9］。而近年发现，多种肿瘤细胞可以诱导特异性T细胞凋亡，如通过fas-fasL途径。那么，这种肿瘤诱导特异性T细胞凋亡的机制中，是否与协同刺激因子相关呢？是否是因为协同刺激因子表达减少呢？这些还有待进一步的研究。 B7在肿瘤免疫治疗中的应用 通过将B7作为协同刺激信号