结直肠癌中的BRAF基因突变 - 临床与实验病理学杂志.PDFVIP

·３５６· 临床与实验病理学杂志　ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ　２０１０Ｊｕｎ；２６（３） 　 结直肠癌中的ＢＲＡＦ基因突变 １ １ 关　剑 ，唐　涛 摘要：约１５％结直肠癌患者有ＢＲＡＦ基因突变。ＢＲＡＦ通过 ＤＮＡ序列（图１），因其与ＣＲＡＦ和ＡＲＡＦ具有相当高的同源 激活ＭＡＰＫ通路和抑制促凋亡因子ＢＩＭ，导致细胞异常增殖 性，故称其为 ＢＲＡＦ。ＢＲＡＦ基因位于７ｑ３４，长约１９０ｋｂ，转 和分化。结直肠癌的“锯齿状”成瘤途径，即“畸形隐窝灶 － 录ｍＲＮＡ长２５ｋｂ，编码７８３个氨基酸的蛋白，相对分子质 增生性息肉－锯齿状腺瘤－癌”途径。ＢＲＡＦ基因突变参与 量为 ８４４３６。在绝大多数组织和细胞类型中，ＢＲＡＦ是 这条途径并与ＣｐＧ岛甲基化和微卫星不稳定性均有密切关 ＭＥＫ／ＥＲＫ最为关键的激活因子。它主要有 ＣＲ１、ＣＲ２和 系。ＫＲＡＳ基因状态为预测抑制表皮生长因子受体的单克 ＣＲ３三个保守区。其中ＣＲ１区含 ＲＢＤ区（ｒａｓｂｉｎｄｉｎｇｄｏ 隆抗体临床疗效的分子标记物，有研究发现一部分ＫＲＡＳ未 ｍａｉｎ，为ＲＡＳ蛋白结合区）和富含半胱氨酸区（Ｃｙｓｔｅｉｎｅｒｉｃｈ 发现突变而存在 ＢＲＡＦＶ６００Ｅ基因突变的患者对爱必妥等 ｄｏｍａｉｎ，ＣＲＤ）；ＣＲ３区为激酶结构域，含甘氨酸环（Ｇｌｏｏｐ） 药物也无效，故野生型ＢＲＡＦ基因对爱必妥等药物的有效性 和活化片段（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｓｅｇｍｅｎｔ，ＡＳ），为ＡＴＰ结合位点和激 也是必需的。近年来也出现针对突变型ＫＲＡＳ和ＢＲＡＦ的 活区，该区Ｔ５９９和Ｓ６０１两个位点的磷酸化对ＢＲＡＦ蛋白的 分子靶向抑制剂，除了表皮生长因子受体抑制剂，分子靶向 激活至关重要，这２个位点氨基酸的置换将导致激酶持续性 ［１］ 药物使有ＢＲＡＦ／ＫＲＡＳ突变的患者有了更多的选择。 激活 。 关键词：结直肠癌；ＢＲＡＦ；ＫＲＡＳ；锯齿状腺瘤 　　ＢＲＡＦ蛋白的主要功能为有丝蛋白激酶 （ＭＡＰＫ）通路 中图分类号：Ｒ７３５．３５　　文献标识码：Ａ 中的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，该激酶将帮助信号从 ＲＡＳ转 文章编号：１００１－７３９９（２０１０）０３－０３５６－０４ 导至ＭＥＫ１／２，是 ＲＡＳＲＡＦＭＥＫＥＲＫＭＡＰＫ信号通路重要 的转导因子，位于ＭＡＰＫ通路入口处，它将细胞表面的受体 　　ＢＲＡＦ错义突变发生于近８％人类肿瘤中，主要发生于 和ＲＡＳ蛋白通过ＭＥＫ和ＥＲＫ与核内的转录因子相连接，激 结直肠癌、黑色素瘤和甲状腺乳头状癌中。约 １５％结直肠 活多种因子，包括 ｃｙｃｌｉｎＤ１、ｃｙｃｌｉｎＤ２、ｃｙｃｌｉｎＤ３、ＶＥＧＦ、ｃｍｙｃ ［１］ 等，参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋 癌患者有ＢＲＡＦ基因突变 。本文根据近年来相关文献，探 讨了结肠癌中ＢＲＡＦ基因的几点问题： 近年研究支持一 亡等。 ① 种不同于传统型结直肠癌发生（腺瘤 －癌）的新途径，即从 ２　突变型ＢＲＡＦ基因对肿瘤发生的促进作用 锯齿状病变－癌，突变型ＢＲＡＦ基因在锯齿状腺瘤中的发生 ［２］ ［１］ 率文献报道不一（６３％～１００％） ，ＢＲＡＦ基因突变在锯齿 　　Ｄａｖｉｅｓ等 报道，约１５％的结肠癌中存在体细胞ＢＲＡＦ 状肿瘤发生发展过程中起到怎样重要的作用；