2001年第10卷第12期1二磷酸果糖保护脑缺血的研究进展曾凡新.docVIP

1,6-二磷酸果糖保护脑缺血的研究进展 曾凡新，董志，陈友香 （重庆医科大学药理教研室，重庆400016） 摘 要 综述了1, 6-二磷酸果糖对脑缺血的保护作用及其作用机制的研究进展。 关键词 1,6-二磷酸果糖；脑缺血；能量代谢；氧自由基；兴奋性氨基酸 1,6-二磷酸果糖（Fructose-1,6-Disphosphate, FDP）为一种重要的细胞内代谢产物，能直接调节很多代谢途径，尤其对于能量代谢和某些酶活性可发挥重要的调节作用。FDP对不同原因引起的多种组织器官缺血缺氧损伤都有保护和治疗作用，已成功用于临床治疗心肌缺血、肾缺血、肢体缺血等。近年来FDP用于脑缺血治疗的研究报道日渐增多，现就FDP保护脑缺血的研究进展作以下综述。 1. FDP的生化与药理作用 健康志愿者静脉注射250mg/kg FDP后，5min内血浆药物浓度可达770mg / L，半衰期约10 - 15min，在血浆中与红细胞膜结合，经磷酸酯酶水解为无机磷和果糖。由于FDP分子带有较多的负电荷，曾一度认为外源性应用FDP不能通过细胞膜，但是后来的研究否定了这一观点。Hardin CD等[2]在猪颈总动脉片段中，以磁共振分光技术研究了给予[1,6-13C]二磷酸果糖后，其在细胞内的代谢变化，发现[1,6-13C]二磷酸果糖在正常氧供和缺氧情况下都可被猪颈总动脉代谢，同时产生大量[3-13C]乳酸，且缺氧时比正常氧供时[3-13C]乳酸的产生量更多，20mmo1 / L FDP还能明显增强猪颈总动脉等长力（isometric force）的维持。Ehringer WD [2]也发现，FDP可呈剂量依赖性被动扩散入人工双层膜和内皮细胞，并认为其跨膜扩散可能是干扰了双层膜的结构所致。 进入细胞的FDP通过以下几种途径对糖代谢发挥广泛的调节作用：①激活糖代谢中的限速酶如磷酸果糖激酶（PFK）、丙酮酸激酶，促进糖酵解，增加糖利用[3]；②抑制丙酮酸羧化酶和磷酸烯醇式丙酮酸激酶，阻止糖异生，使丙酮酸进入糖酵解途径（EMP）；③抑制6-磷酸葡萄糖脱氢酶，阻止磷酸戊糖途径，使6-磷酸葡萄糖进入糖酵解途径，产生更多ATP。 FDP除了调节糖代谢外，还可对脂肪代谢、核普酸和氨基酸代谢产生影响，但其调节机制不清。 2. FDP保护脑缺血的实验研究 Kariman K最早（1982年）发现FDP对脑功能有保护和恢复作用。以后，Farias LA[4]将FDP用于兔脑缺血的研究，发现FDP可使脑缺血兔存活率明显增高，脑组织神经元坏死区明显缩小，脑电活性恢复明显快于对照组。同期，Trimarchi GR[5]报道了FDP可降低脑缺血一再灌注沙土鼠的死亡率，促进脑组织多巴胺生物合成，保护海马CAI区锥体细胞。Kuluz J W等[6]以结扎大鼠大脑中动脉制备脑缺血模型,2h后再灌注，再灌注前l0min给予FDP, 3d后处死大鼠，测脑梗塞体积，结果与对照组相比，350mg/kg FDP使大鼠大脑皮层和皮层下梗塞体积分别减小了46%和36%。最近Trimarchi GR等[5]又研究了FDP对微球诱导的大鼠脑缺血模型的作用，发现333 mg/kg FDP可显著改善脑缺血大鼠的整体行为（gross behavior,提高其走棒试验（beam walking test）评分，并减轻血脑屏障的功能损害。还有研究证实[8] FDP还能促进老龄大鼠脑缺血所致的空间记忆功能障碍的恢复。 上述实验从不同动物、不同脑缺血模型、不同衡量指标证实了FDP确实对缺血脑组织有保护作用。曾有作者报道FDP对新生小猪缺血缺氧所致的中枢神经系统损害无保护作用[9-11]，但同样是新生动物，FDP却对新生大鼠缺血缺氧性脑损害有明显的保护作用[12] 因此这种差异很可能是由于新生小猪特殊的生理解剖特点所造成。 3 .FDP保护脑缺血的临床研究 周法根等[13]将92例经临床和影像学检查证实的脑卒中患者随机分为对照组和给药组，对照组给予清开灵针剂30m1加入5%葡萄糖注射液500m1中静脉滴注，给药组在上述用药基础上加用FDP 1０g，静脉滴注，每日1次，连续20d。结果神经功能缺损程度改善对照组为5.28，11.65，治疗组为9. 53，12. 27；总有效率对照组为43.5%，治疗组为86.9%，差异有极显著意义（p0.010）1999年王松等[14]将180例脑梗塞患者随机分为两组，对照组85例予以脉络宁注射液20m1静脉滴注，每日1次，治疗组95例在此基础上加用FDP 10g静脉滴注，每日1次，疗程均为15d。结果总有效率治疗组为73.7%，对照组为58.8%，两组疗效差异显著。以FDP治疗新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）后的结果也表明，FDP治疗HIE疗效肯定，并能改善患儿预后，降低