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本章内容 拟胆碱药 抗胆碱药 肾上腺素受体激动剂 组胺H1受体拮抗剂 局部麻醉药 Ach的生物合成、贮存、释放和摄取 AchE催化Ach水解的机制 胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱——胆碱酯类M受体激动剂 理化性质 1、溶解性：极易溶于水 2、稳定性 P-π共轭效应 CH3空间位阻效应 3、旋光性 S-异构体的活性大大高于R-异构体 拟胆碱药的构效关系 生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱——生物碱类M受体激动剂 内酯环 叔胺，在体内以季铵正离子为活性形式 稳定性 衍生药物 性质 水溶液呈中性 水解后重氮化偶合反应，显红色 代谢 主要代谢物是酯水解产物——溴化 3-羟基苯基三甲铵，具有与溴新斯 的明相似，但较弱的活性 其它茄科生物碱类M受体拮抗剂 溴丙胺太林——合成M受体拮抗剂 M受体拮抗剂的构效关系 1、R1、R2为较大疏水基团，如碳环或杂环，通过疏 水性力或范德华力与受体结合，产生强拮抗活性， 尤其两个环不同时活性更强；但基团太大，如萘 基，会产生立体位阻，妨碍与受体结合，无活性 2、R3多为OH，可通过形成氢键，与受体结合增强。 3、X多为酯键-COO-，但不是活性必需的。 4、n在2～4之间，n=2最佳， n＞4活性降低或消失 5、N为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合 6、R4、R5以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好，也可形成杂环。 苯磺阿曲库铵 旋光异构体 4个手性中心 顺苯磺阿曲库铵（1R-cis，1?R-cis）活性最强 泮库溴铵 双季铵结构 5?雄甾烷衍生物 无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物 肾上腺素药的分类 拟肾上腺素药（肾上腺素受体激动剂） （拟交感神经药，拟交感胺，儿茶酚胺） 抗肾上腺素药（肾上腺素受体阻滞剂） 属于循环系统药物 肾上腺素的前药 氯雷他定　 与其他三环类抗组胺药的主要区别： 用中性的氨基甲酸酯代替碱性的叔胺， 导致其中枢镇静作用降低 活性代谢产物：去乙氧羧基氯雷他定 （地氯雷他定），已上市 盐酸西替利嗪　 具有双重作用：高特异性和选择性组胺H1受体拮抗剂，同时有效抑制其它炎性介质释放 不良反应极少：无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用 主要代谢途径：肝中的葡萄糖醛酸化，不经P450代谢，且代谢物无抗组胺活性 局麻药的化学结构组成 亲脂性芳环——脂溶性，穿透细胞膜到达作用部位 中间连接功能基（酯、酰胺、酮基等） 亲水性胺基（叔胺）——水溶性，利于转运，并可与Na+通道受点部位结合 局麻药的作用机制 对氨基苯甲酸：引起过敏反应，直接排出 二乙氨基乙醇：微弱麻醉作用，代谢后排出 S构型（右旋体） 光学活性：一个手性C，两个异构体 R构型（左旋体） 消旋体（药用） ＞ ＞ 代谢 氯苯那敏：N-去一甲基、去二甲基、氧化 马来酸：羟化为酒石酸 三环类 安定药羟嗪 的代谢产物 哌嗪类 咪唑斯汀 一个芳环和三个含N杂环以C-N键相连 含两个胍基结构 N处于芳胺、酰胺中，碱性很弱 哌啶类 不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药 局部麻醉药：局部使用时能够 可逆性阻断周围神经冲动从局 部向大脑传递的药物。 分类 酯类——盐酸普鲁卡因 酰胺类——盐酸利多卡因 氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸 酯类、脒类等——盐酸达克罗宁 P119 表3-17 P111 图3-15 P111 图3-16 局麻药通过与 Na+通道受点部位结合直接作用 于 Na+通道，阻断 Na+内流，降低或防止神经 细胞膜去极化，降低兴奋性，使其稳定，从而 阻断神经冲动的传导 亲脂性芳环、烃基、碳链——范德华力 羰基——偶极-偶极吸引(受芳环取代基影响) N正离子——电性作用 盐酸普鲁卡因（掌握） 酯类 酯类局麻药的基本结构组成：芳香酸和氨基醇 酸碱性 普鲁卡因显碱性 叔胺N：碱性较强 芳胺N：碱性较弱 水溶液（盐酸普鲁卡因）呈中性 鉴别——芳香第一胺（芳伯氨基） 猩红色偶氮颜料 碱性β-萘酚 重氮盐 亚硝酸钠 与碱的反应 室温：析出油状普鲁卡因，放置后形成结晶 加热：水解生成 二乙氨基醇：挥发性游离胺，蒸气可使红色 石蕊试纸变蓝 对氨基苯甲酸钠：酸化后析出对氨基苯甲酸 P112 稳定性 1）易氧化变色——芳伯氨基 2）易水解失效——酯基 影响因素 pH值：pH3~3.5最稳定，pH2.5或4水解加快 温度：温度升高，水解加快 产物：二乙氨基醇，对氨基苯甲酸 后果：贮存中不稳定，作用时间短