JHZS-003 解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝毒性的最新指南(续一).pdfVIP

维普资讯 国外医药抗生素分册2007年第 28卷第3期 ·135 · · 合理用药 · 解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝毒性的最新指南 (续一) 冯婉玉 编译 (中国医科大学附属第一医院临床药理教研室，沈阳 110001) 2 潜伏态TB感染药物治疗引起的肝损伤 者转氨酶升高至3倍于ULN以上的频率较快乙酰化 所有被推荐用于潜伏态结核感染 (LTBI)治疗的 者更高(26％ 11％)[0 前者的 峰值也比后 药物均有可能引起药物诱导性肝损伤 (DIL1)，包括 者的高，而且当再次给予异烟肼时，其转氨酶升高到 异烟肼(推荐疗程6个月，最好9个月)、利福平 (4个 至少3倍于ULN水平的几率也比后者的大。这些发 月)，或者异烟肼和利福平联用 (4个月) ：此外， 现的显著意义还有待更深入研究。 吡嗪酰胺与乙胺丁醇或氟喹诺酮联用的方案也被用于 2．1．3 损伤机制 MAH的活性代谢物很可能通过 多药耐药结核病 (MDR—TB)的治疗 4【0-42J。代谢特异 产生 自由基对组织产生毒性 4【6J。在给予异烟肼的大 质反应是导致大多数源 自一线抗结核药物和氟喹诺酮 鼠中，尽管谷胱苷肽还原酶的活性增加，但 自由基清 的DILl发生的主要原因。 除剂，即与谷胱苷肽有关联的巯基，以及抗氧化剂谷 2．1 异烟肼 胱苷肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性均减小 。 2．1．1 药物代谢 异烟肼的绝大部分是通过 N一乙 在预治疗的大鼠中，抗氧化剂N一乙酰基 一半胱氨 酰转移酶2(NAT-2)的乙酰化作用从肝脏清除，乙酰 酸(一种谷胱苷肽合成过程的底物)对异烟肼诱导性肝 异烟肼主要被代谢成为单乙酰肼 (MAH)和无毒的二 损伤有抑制作用[50]，但尚不清楚其是否在人体中也 乙酰肼，以及少量的其他代谢产物L43l。个体间在血 存在该作用。此外，异烟肼还存在其他的代谢机制， 浆消除半衰期(t1／2)、药物剂量和浓度的非依赖性方 其代谢产物乙酰烟肼在微粒体酶类介导下以共价键与 面存在较大差异。那些 t／2延长的个体是由于暴露于 肝脏大分子相结合 4【6J。一项研究结果表明，具有同 药物的时间延长所致。NAT．2的遗传多态性与快速、 型结合的细胞色素P4502Elcl／cl宿主基因多态性 慢速和中等速度的乙酰化表型有关联 4【3-45J。微粒体 的患者的细胞色素P4502El活性增加，发生肝毒性 酶类(如细胞色素P4502E1)通过 phase1途径进一步 的风险更大，特别是那些慢乙酰化者更是如此L44J。 代谢异烟肼的中间代谢物 。 2．1．4 组织病理学 肝脏的非特异性变化类似于那 2．1．2 乙酰化速度 的影响 在快乙酰化者中，有 些无带坏死病毒性肝炎，大面积坏死发生率为严重病 90％以上的药物以乙酰异烟肼的形式排出体外 ，而在 例的10％，亚急性肝坏死的发生率为30％L52J。 慢乙酰化者中，只有 67％的药物以乙酰异烟肼的形 2．1．5 药物相互作用 异烟肼抑制几种细胞色素 式排出，并有较大百分比的异烟肼 以原药形式由尿液 P4502E和2C酶的活性，故可能会增加其他具有肝 排出。乙酰化速率对异烟肼诱导性肝毒性的影响是有 毒I生的药物在血浆中的浓度，如苯妥英和卡马西 争议的，大多数关于该问题的研究所涉及的患者均接 平[53-55]。利福平使服用异烟肼患者的代谢肝细胞 的 受多药联用TB治疗方案，而且采用的研究方法依赖 特异质反应增强，这或许是通过促进毒性