药物稳定性的.docVIP

第十二章 药物制剂的稳定性 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 对药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定性系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅使药效降低，而且有些变质的物质甚至可产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。另外，药物制剂的生产已基本实现机械化规模生产，若产品不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂的稳定性研究，对于保证产品质量以及安全疗效具备重要意义。一个制剂产品，从原料合成、剂型设计到制剂生产，稳定性研究是其中基本内容。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行处方设计，提高制剂质量，保证药品药效与安全，提高经济效益，必须重视和研究药物制剂的稳定性。 研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。物理稳定性，主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 研究药物制剂稳定性的任务是提高产品的内在质量。为了达到这一目的，在进行新药的研究与开发过程中必须考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强等度等）对药物稳定性的影响，从而筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数 50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理评价药物的稳定性。化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的某些内容简要的加以介绍。 研究药物的降解速度与浓度的关系用式12-1表示。 （12-1） 式中，k—反应速度常数；C—反应物的浓度；n反应级数，n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 （一）零级反应 零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的速率方程为： （12-2） 积分得： C=C0 - k0 t （12-3） 式中，C0—t=0时反应物浓度，mol/L；C—t时反应物的浓度，mol/L；k0—零级速率常数，molL-1S-1。C与t呈线性关系，直线的斜率为-k0，截距为C0。 （二）一级反应 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比，其速率方程为： （12-4） 积分后得浓度与时间关系： （12-5） 式中，k—一级速率常数，S-1，min-1或h-1，d-1等。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgC0。 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life），记作t1/2，恒温时，一级反应的t1/2与反应物浓度无关。 （12-6） 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 （12-7） 反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。 二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 （一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了著名的Arrhenius经验公式，即速率常数与温度之间的关系式（12-8）。 k=Ae-E/RT （12-8） 式中，A—频率因子；E—为活化能；R—为气体常数。上式取对数形式为： （12-9） 或