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PI-3K信号转导途径与Ⅱ型糖尿病 08中西医结合七年制 柯镇文 20080105035 [摘要] 胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗是II型糖尿病(T2DM)发病的两个关键因素，其中, 胰岛素信号转导异常特别是PI-3K通路异常在T2DM发病机制中起着重要作用，PI-3K信号转导途径与Ⅱ型糖尿病有着密切的关系。 [关键词] PI-3K信号转导途径，Ⅱ型糖尿病，胰岛素抵抗 PI-3K Signal Access and Type 2 diabetes Mellitus [Abstruct] Islet beta cell function decline and Insulin resistance are the two key factors of type II diabetes (high-risk T2DM), among which, Insulin-signaling transmission abnormal especially PI-3K signal pathways plays an important role in the pathogenesis of abnormal high-risk T2DM,and PI-3K Signal Access have a close relationship with Type 2 diabetes Mellitus. [Key words] PI-3K Signal Access ; Type 2 diabetes Mellitus;Insulin Resistance; Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes Mellitus,T2DM),又名非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其作出反应，使胰岛素的效果大打折扣。II型糖尿病好发于成年人，世界各地的糖尿病患者中有90%的人患有二型糖尿病，主要是因体重过重和缺乏身体活动所致。多次糖尿病流行病学研究结果都表明，II型糖尿病发病的的年龄多在40-60岁，从40岁起，患病率逐渐增加，在老年期达到高峰。而胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗是II型糖尿病(T2DM)发病的两个关键因素。其中, 胰岛素信号转导异常在发病机制中起着重要作用。目前认为磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)作为一个传递PTK活性到调节丝/苏氨酸蛋白激酶（AKT）的级联反应的分子开关，在胰岛素受体后信号转导中起作用。因此磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)信号转导途径与Ⅱ型糖尿病有着密切的关系。本文就该途径的结构功能特点以及其与Ⅱ型糖尿病的关系作以下综述。 1、PI-3K信号转导途径概述 1.1 PI-3K是由 p85调节亚单位和p110催化亚单位组成的异二聚体，是一种脂质激酶，因可催化磷脂酰肌醇3位的磷酸化而得名。根据其作用底物不同，可以分为三种亚型，I型(又分为IA型和IB型)、II型、III型，均具有磷酸酶活性，I型、III型具有内源性蛋白激酶活性，可是其自身或调节蛋白磷酸化，IA型可通过自磷酸化水平来影响磷脂激酶的活性。 PI-3K的 p85与受体磷酸化的酪氨酸相结合，调节p110催化亚单位的活性，后者是磷酸肌醇（Ptdins,PI）肌醇环上的D-3位点磷酸化，从而激活第二信使：磷酸肌醇（3、4）P2和磷酸肌醇（3、4、5）P3。PIP3使PKB/AKT聚集到细胞膜，并发生构象变化，从而促进底物蛋白磷酸化。β细胞胰岛素受体信号系统包括胰岛素受体（Insulin receptor，IR）、胰岛素受体底物(Insulin receptor substrate，IRS)家族、磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)及其下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)或蛋白激酶B(PKB)，ras，raf，MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）等[1]。IR作用于PI-3K进而激活其下游的AKT/PKB通路，活化后的AKT通过不同的下游底物调节β细胞大小、数量及胞内的基因转录[2]。PI-3K调节AKT/PKB的活化，使其磷酸化而激活。AKT有两个磷酸化位点，分别位于催化域和调节域，只有两个位点的磷酸化才能使ATK充分活化，从而达到最大活化状态。当PI3K收到细胞外胰岛素样生长因子等的作用下激活并在磷酸酰肌醇依赖激酶（PDK）的变构激活剂。活化的AKT/PKB由细胞膜上释放出来，使其得以到胞浆内引起信号转导通路的级联反应。 1.2 PI3K信号转导途径 β细胞胰岛素信号转