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文献综述
高效液相色谱手性流动相添加剂法分离药物对映体
曾 苏
浙(江医科大学药物分析教研室 杭州 310031)
1 前言 式中,G:中性手性分子;KG:包含物稳定常数:kG和
生物体内的手性环境如酶、受体、抗体等与药物
对映体的生物活性密切相关,使用消旋体药物可能
导致错误的药动学行为和作用模式 1场〔。例如震惊世
界的沙立度胺致畸事件就是忽视立体化学效应的灾 kG·D:游离客体分子和它的CD包含物容量因子;
难。因此,在研制含不对称因素新药以及其产品质量 CD:环糊精;m:流动相;s:固定相。
控制过程中,拆分并测定药物对映体具有重要意义。 表观
换算 后得 :
对映体的拆分和测定在分离科学上曾被认为是
可见,CD浓度、对映体与CD包含物的稳定常
最困难的工作之一。经典的方法,如分级结晶、旋光
法等的重现性或灵敏度欠佳。随着手性色谱学,尤其
数和容量因子与方法的立体选择性有关。
是手性高效液相色谱 HPLC)的发展,为解决上述
问题提供了有效的手段。HPLC分离药物对映体的 CD包含物在溶液中平衡相对较快且可逆,在较
宽的pH范围内CD稳定,不干扰UV检测且无毒
方法可分为两大类26:间接法和直接法。前者又称
性,但CD在甲醇中的溶解度较小〕〔。该法已用于分
手性试剂衍生化法,后者又可分为手性固定相法
离氨基酸及其衍生物、巴比妥类 (图1a 氯胺酮 (图
CSP)和手性流动相添加剂法 C(MPA)各种方法
1b)⒈酵子 ⒋晃铮ㄍ?2⑹宥 〈ㄍ?2⒚
的优缺点已有文章叙述。本文重点讨论CMPA在药
妥因及其代谢物、哌嗪类镇痛药、甲基炔诺酮、伪麻
物对映体分析中的应用与分离原理。
黄碱、17-酮甾体、去甲羟基安定,采用的固定相常为
2 CMPA的种类
ODSCNC8,苯基,硅胶等,检测手段多用UV和
CMPA按其添加剂类型或分离原理可分为以
ECD916。
下几种。
2.1 手性包含复合
经常采用的添加剂是环糊精和手性冠醚 ?.〔7。环
糊精是一类环状低聚糖同系物由6 8个葡萄糖分
子经a-14键合生成环状分子,空腔内部由于含有
CH和糖苷结合的—O 原 而呈疏水性。D-吡喃型
葡萄糖23位上的 OH在空腔的开 口部,而 6位
上的 OH则位于另一开口部。因此环糊精对疏水
性和亲水性药物对映体都具有很强的包含作用,并
使包含物的理化性质发生改变。对映体分子进入环
糊精手性空腔后即发生主-客反应 如(各种疏水性、
氢键反应等)而被拆分。一般认为对映体分子中需要
能与环糊精上羟基缔合的基团。假设:流动相pH<
pKa,环糊精不影响固定相的性质,则在色谱系统中
存在以下平衡 〕〔:
2.2 手性配合交换
配合物在生物系统中具有非常重要的作用,如
氨基酸和肽类的金属配合复合物、酶-金属-底物配
合物等。1979年Davankov将手性金属配合剂加入
HPLC流动相中,形成三元非对映体配合物。由于它
们结构稳定性和能量的差异,并与固定相发生立体
选择性吸引或排斥反应,使两对映体得以分离2〔4〕。
配合交换系统使用水性流
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