Reprimo基因多态性及肺癌探究进展.docVIP

Reprimo基因多态性及肺癌探究进展【关键词】 Reprimo；基因多态性；癌；综述 肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，约占癌症死亡者的1/3。据WHO统计，全球每年肺癌新发病人超过120万，死亡110万。在美国，2009年预计肺癌死亡人数和发病人数分别为16万和22万［1］；在我国，肺癌发病率及患病绝对人数均占全世界的第一位。肺癌早期发现、早期诊断仍然是医学界的一个重大难题。 病因学研究显示，暴露于相同环境致癌因素(如吸烟)的人群中只有一部分人会发生肺癌，说明不同个体对烟草等中致癌物的易感性不同；分子流行病学研究还发现，遗传倾向在大多数肺癌中可能充当一个重要角色，家族性研究表明发展成肺癌的危险性有一个巨大的遗传组分在终生不吸烟者、年轻个体中［2］；研究还表明人群中的许多基因都存在遗传多态性，这种多态性为个体肿瘤易感性的重要决定因素［3］。1 抑癌基因Reprimo 抑癌基因Reprimo是细胞周期调控蛋白，基因定位于人类染色体2q23，人类和小鼠Reprimo蛋白同源性高达97%，均由109个氨基酸组成，相对分子质量在12kDa，为一种定位在细胞浆中的糖基化蛋白［4］。Reprimo基因可由X线照射后的细胞中分离出，是p53基因的下游靶基因，其功能与抑制细胞周期密切相关，异位表达的p53可诱导Reprimo mRNA表达，过表达Reprimo引起细胞周期停滞于G2期，使细胞不能增殖，其机制可能是通过抑制Cdc2活性以及Cdc2/cyclinB1复合物核转位的途径来发挥对细胞周期的调节［4］。2 抑癌基因Reprimo异常与癌症 抑癌基因Reprimo异常与机体癌症发生具有相关性。Bernal C.等［5］在胃癌血浆发现Reprimo甲基化的样品很多，与无症状对照组比较有统计学意义(P0.001)，认为异常甲基化的Reprimo可作为胃癌早期发现的潜在生物标志物。Sato N［6］等发现Reprimo异常甲基化检测在胰腺癌移植瘤和原发性胰腺癌占60%（75/125），reprimo甲基化检测在胰腺上皮内瘤变（PANIN）占30%（19/63）。reprimo甲基化与p53基因突变状态无关，与遗传不稳定性增加程度（P=0.04）相关。此外，在主要的胰腺癌Reprimo甲基化患者比那些Reprimo非甲基化的患者在预后恶化有显著性不同（P=0.007）。相比之下，在胰腺癌中的其它甲基化目标（SPARC和CXCR4）预后却没有相关性。这些结果表明，Reprimo异常甲基化在胰脏癌是一种常见的现象，并与遗传不稳定和手术切除后的不良后果具有相关性。Hamilton JP，［7］等发现Reprimo甲基化在NE为0（0/19），在ESCC为13%（6/45），在BE为36%（9/25），在HGD为64%（7/11），在EAC.为63%（47/75），Barrett食管（BE；P=0.001），高度异型增生（HGD，P=0.001），与食管腺癌（EAC；P=0.00003）中Reprimo甲基化频率均明显高于正常食管（NE），在BE和EAC，HGD和EAC，或者NE和食管鳞状细胞癌（ESCC）之间没有统计学显着性差异。表明Reprimo甲基化可作为食管肿瘤的早期检测潜在的生物标志物。 Takahashi T，［8］等检测645名肿瘤患者（代表16个肿瘤类型的肿瘤）Reprimo异常甲基化。Reprimo启动子甲基化在胃癌为79%，在胆囊癌症为62%，在淋巴瘤为57%，在大肠癌为56%，在食管腺癌为40%，在乳腺癌为37%，在白血病为31%。卵巢癌，膀胱癌，宫颈癌，脑瘤，恶性间皮瘤和儿科肿瘤中的甲基化频率都很低（0-20%）。在良性组织很少检测到reprimo甲基化（0-11%），胃黏膜上皮细胞除外。大肠息肉也经常检测到甲基化（27%），而慢性胆囊炎标本却很少（4%）。而且我们未能确定Reprimo在大肠癌和胃癌细胞系和50个主要大肠癌的基因突变。所以Reprimo异常甲基化与表达的缺失是一种常见的现象，并可能是导致某些类型的人类恶性肿瘤的发病机制。 Suzuki M，等［9］检测Reprimo异常甲基化在非小细胞肺癌（NSCLC）的细胞株为32%（6/19），在小细胞肺癌（SCLC）的细胞株为6%（1/16），在原发肿瘤为31%（51/167）。甲基化在正常淋巴细胞缺失，在相应的非恶性肺组织很少缺失（7%；4/57）。在细胞株，Reprimo表达缺失和异常甲基化之间的整体一致性为94%（33/35）。Reprimo表达缺失的五个细胞株经甲基化剂5-氮杂-2’’-脱氧胞苷处理后reprimo表达恢复。在细胞株p53基因状态和Reprimo甲基化之间没有显著相关性。这些数据表明，Reprimo甲基化在肺癌频繁发生并独立