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血清肿瘤标志物检测中的实际问题和局限性 作者：Daniel M. Hoefner, MT, PhD, DABCC, FACB 这篇综述的第一部分总结了使用最多的肿瘤标志物的用途；这些分析物包括甲胎蛋白（AFP）、CA125、CA15-3、CA27.29、CA19-9、癌胚抗原（CEA）、绒毛膜促性腺激素（hCG）、PSA和甲状腺球蛋白。这些标志物的主要用途是评价癌症病人的疗效以及监控治疗后病人的疾病复发。第二部分将会讲述检测这些分析物时所遇到的实际问题和提示。为探究这些问题，首先要阐明一种理想肿瘤标志物的特征并将其与目前常用的检测进行对比；这些特征列于表1。这样的理想肿瘤标志物如果存在，它将满足这篇综述第一部分所提到的所有用途，即协助癌症的诊断、监控复发、预后及分级、检测残余病变、筛查和监控治疗。虽然我们正努力寻找符合这些标准的标志物，但目前尚没有一个标志物符合这些要求。 表1. 理想肿瘤标志物的特征 特征 范例 肿瘤特异性（健康人和病人间没有重叠） 仅由器官特异性肿瘤组织释放，在健康人中没有或低于限值。 型特异性 标志物只在特定癌症中发生升高。 早期癌症的检测和复发的早期预测 高灵敏度——在所有癌症病人中标志物水平很高或有升高，并在临床症状变明显前可检测到。 浓度改变对应于总的肿瘤负担 若肿瘤长大或缩小，肿瘤标志物水平应发生相应的升高或降低。 检测简便和性价比好 相对便捷地使用常见仪器并最低程度侵入性取样（例如血液或其他体液）。 灵敏度和特异性 一个理想的标志物应有很高的特异性以保证来自非癌症病人的样品不会出现假阳性。而这一点正是大多数正在使用的肿瘤标志物的最大缺点。为使检测的灵敏度达到足够查出较大比例患者的程度，上限参考值（URL）需要设定到低得可能使为数不少接受检测的健康人也出现阳性。肿瘤标志物检测的临床（诊断）灵敏度指的是癌症病人具有升高的肿瘤标志物结果的百分比。虽然某一项检测在多数恶性肿瘤病人中有升高结果，但如果它在即使一个较小比例的非肿瘤病人（非特异性）中也有升高结果的话，那么它若用于筛查，就会有高得无法接受的假阳性结果（由于在人口中相对较低的癌症发生率所致）。 大多数现在使用的标志物的另一个缺点是它们不只是在一种癌症中有升高，因此它们没有被用作确切地认定肿瘤类型。甚至PSA（前列腺特异性抗原）也不像我们从前认为的只在前列腺中表达。许多研究表明其他一些组织也表达这种蛋白，包括尿道周腺、女性乳腺、与性别无关的胰腺和唾液腺。灵敏度和特异性的关键是找到一个分析物在特定浓度下在健康人和患者之间没有重叠——但这样的肿瘤标志物是不存在的。 参考区间 PSA经常被喻为现有的最理想的肿瘤标志物。因此可以PSA为例来说明肿瘤标志物所遇到的一些问题。传统的PSA参考范围是4.0 ng/ml。分隔因素很重要，但分析物水平受年龄和种族的影响很大。对于肿瘤标志物而言，来自健康人群队列的第95个百分点确定（非参数）常用于设定URL值。健康白种人在第95个百分点时的PSA浓度对应于40岁、50岁、60岁、70岁和80岁男性分别是2.0、2.7、3.8、5.4和7.4 ng/ml。非洲裔美国人比同年龄白种男性有明显高的PSA水平，拉丁美洲人和亚洲人之间的PSA水平也有差别。对年龄特异性范围的使用存在着支持和反对两种观点，争论的焦点集中在上限的设定值。在大多数情况下，不论年龄和种族，目前推荐使用的两个URL值是2.5 ng/ml和4.0 ng/ml。现在的两难局面是多达三分之二的癌症可能在4.0 ng/ml这一水平被漏检；而基于最近使用的2.5 ng/ml URL值的不同人群的检测数据表明只有40.5％的癌症被检出。相反，URL值设定的越低，出现假阳性结果的人数就越多；这不仅将会给病人增加心理负担、也会增加附加的检验和不必要的活组织切片检查。虽然随着年龄的增长PSA浓度会升高已是一个众所周知的现象，但年龄似乎也影响其他肿瘤标志物的结果。例如，Lopez等人曾指出CEA、CA19-9、CA15-3和PSA水平在健康老年个体中都会增高，并得出结论称这种增高与年龄的增长有关而与是否存在癌症无关。 还有其他令人混淆的问题。由于PSA水平可能在良性前列腺肥大（BPH）和前列腺炎中升高，升高的水平对于恶性肿瘤不够特异（～50％患有BPH的男性其PSA水平大于4.0 ng/ml）。而且PSA水平与癌症的侵入性没有联系。对于早期复发的检测，如果肿瘤能显示出产生了特定标志物的话，那么许多肿瘤标志物都能用来对其做出检测。但是在一些晚期癌症中PSA有时从未升高过，其他一些恶性肿瘤及其原型标志物也有这样的情况。最后，生产厂商的检测试剂盒之间的一些差异也有可能会影响参考区间的决定。 动力学和其他因素 肿瘤标志物水平经常被用于监控