右美托咪定在眼科手术中局部麻醉强化的临床分析.docVIP

　　右美托咪定在眼科手术中局部麻醉强化的临床分析 --第 1 章 绪 论 1.1 右美托咪定概述 拟肾上腺素药（adrenergic drugs）是一类通过激活突触前膜、突触后膜或靶细胞上的肾上腺素受体，或促进去甲肾上腺素能神经末梢释放递质而发挥作用的药物。其化学结构和药理作用与交感胺相似，故又称为拟交感胺类药（sympathomimetic amines）。根据拟肾上腺素药物对不同肾上腺素受体亚型的选择性，可将该类药物分为三大类，见表1.1[1]。 右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)的化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑[2]，是美托咪定（medetomidine,）的右旋异构体，属于咪唑类衍生物，其商品名为严肃昂优美托米定，化学分子式为C13H16N2·HCl，相对分子量为236.7。该药的酸度系数（pKa）为7.1，在pH=7.4的水中，其分配系数为289，能完全溶解于水中[3]。 右美托咪定是一种新型、高选择性α2肾上腺素能受体(α2–adrenoceptor,α2–AR)激动剂，其选择性地与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例为1620：1[4]，与同属α2肾上腺素受体激动剂的可乐定（220：1）相比，其与α2肾上腺素受体的亲和力是可乐定的8倍；同时，右美托咪定对α2/α1受体活性（1300：1）接近可乐定（39：1）的4倍[5]。因此，右美托咪定被认为是完全的α2肾上腺素能受体激动剂[6]。 1999年，美国食品与药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准右美托咪定适用于重症监护治疗期间最初插管和使用呼吸机病人的短期（≤24h）镇静[7]。2008年，FDA批准右美托咪定可用于非插管患者在手术和其它操作前和/或术中的镇静。2009年，中国国家食品药品监督管理局（StateFoodandDrugAdministration，SFDA）批准右美托咪定可用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。 .............................. 1.2右美托咪定的药代动力学 右美托咪定是无色澄清液体，pH在4.5～7.0之间，首过效应明显，口服生物利用度低，平均为16%[8]。经皮下或肌肉注射可快速吸收，达峰时间为1小时。单次静脉注射右美托嘧啶后，快速分布半衰期为6分钟，终末清除半衰期为2小时，其稳态分布容积（Vss）约为118L。在正常健康人群中，右美托咪定蛋白结合率平均为94%，男性和女性相似。右美托咪定主要在肝脏进行生物转化，包括直接葡萄糖醛酸化和细胞色素P-450介导的代谢，以直接N-葡萄糖醛酸化为主，代谢产物95%经过肾随尿排泄，约4%随粪便排泄[9]。右美托咪定的血浆清除率随肝功能受损而明显下降，肝功能轻、中、重度受损时，右美托咪定清除率分别为74%、64%、53%；同时，其血浆蛋白质结合率降低，半衰期延长。因此，对于肝功能受损患者应考虑降低用药剂量，而肾功能不全的患者无需调整药量[10]。 1.3右美托咪定的药理作用 α2肾上腺素能受体激动剂与α2肾上腺素能受体结合后，受体兴奋从而发挥生理功能。α2肾上腺素能受体主要分布于中枢神经、外周神经以及自主神经节中，尤其是在交感传入神经支配的组织内，如血管平滑肌[11]。现有研究发现，人体内有三种α2肾上腺素受体亚型，即α2A-AR、α2B-AR和α2C-AR[12]：除此之外，在啮齿类动物中发现了α2D-AR，且其氨基酸序列与人类的α2A-AR具有高度的同源性[13]。上述受体亚型均与G蛋白信号系统耦联，通过细胞内不同信号传导途径，产生不同的生物效应，包括抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内环磷酸腺苷水平；抑制电压门控钙离子通道，减少神经递质的释放；抑制蛋白激酶A及其所调控的蛋白质磷酸化；激活钾离子通道，使得细胞膜超极化，减少神经元放电[4,14-15]。 研究表明，α2肾上腺素能受体激动剂不具有受体选择性，结合于不同的受体亚型发挥不同的作用。右美托咪定作用于分布在中枢的α2A-AR，产生镇静、催眠、抗伤害性感受、抗交感活性等作用；作用于分布在脊髓后角α2A-AR，产生镇痛效应；作用于血管平滑肌的α2B-AR，产生血管收缩致血压升高；作用于中枢的α2C-AR，可调节多巴胺能神经传导、多种行为反应，并诱导低温[16]；与中枢和外周的α2受体结合能抑制交感神经活动，减少交感神经末梢去甲肾上腺素释放，降低血浆中儿茶酚胺浓度，减少应激反应，稳定血流动力学，其他作用还包括止涎、抗寒颤、利尿、抗呕吐和遗忘作用等[17-18]。 右美托咪定在临床上的作用是激动这三种受体后产生的共同效应，然而，对于不同的系统发挥不同的作用。 ........................