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蛋白质分子之间的相互作用——多肽生长因子及其受体 一、多肽生长因子简介 1.研究历史 神经生长因子（NGF） 表皮生长因子（EGF） 血小板源生长因子（PDGF）。 成纤维细胞生长因子（FGF） 内皮细胞生长因子（ECGF）。 2.生长因子(growth factor, GF)：又称为“生长素”：原指对微生物、植物、家畜等有明显刺激生长作用的物质。后被沿用于细胞培养中。 1976年Gospodarowicz定义：在体内和/或体外，对动物细胞生长 (包括细胞的伸长和扩大及细胞的增殖与分裂) 有促进作用的物质，但不是营养成分即在细胞内被利用的物质的代谢物、辅酶等。 现代定义，补充了对细胞生长有抑制作用，同时在靶细胞上有特异性受体的生长因子。 3.生长因子的特点： （1）由生物细胞产生的微量活性物质, 非营养物质； （2）多数分子量为5 ~ 80kD的肽类； （3）与靶细胞特异性受体结合后发挥生物学作用； （4）生物学作用包括促进和/或抑制细胞的生长增殖分化。 4.通用名称： （1）细胞学家：生长因子； （2）免疫学家：细胞因子( cytokine)、淋巴因子( lymphokine)、白细胞介素(interleukin)等； （3）血液学家：造血生长因子( hematopoietic growth factor)、( colony-stimulating factor)集落刺激因子等 5.多肽生长因子作用的特点 （1）生长因子特殊的分泌机制（非特殊腺体分泌、无特异的靶细胞、运送方式通过血液循环或细胞间液扩散）。分泌方式： ①旁分泌paracrine：细胞分泌的生长因子作用于邻近的细胞； ②自分泌autocrine：细胞分泌的生长因子反过来又作用于分泌细胞本身,调节自身的生长特性； ③内（在）分泌endocrine：细胞分泌的生长因子不分泌到胞外，直接作用于细胞内或核上受体。（血液循环，远距离作用） 生长因子的多功能性 ①来源广泛性。如血小板源生长因子PDGF，不仅血小板可以分泌，而且平滑肌细胞、内皮细胞、正常和癌变的胶质细胞； ②靶细胞多样性。细胞介素不仅可以作用于免疫细胞,而且对角质细胞、软骨细胞、纤维细胞、神经母细胞、胶质细胞也有明显的影响； NGF不仅作用于神经细胞,也与造血细胞集落的生长和分化、精子的成熟、存活和运动等有关联； 转化生长因子TGF-β可抑制T细胞和B细胞成熟和分泌免疫球蛋白。 ③功能多样性。 一种多肽生长因子对效应细胞有不同的作用。EGF是广泛的细胞分裂剂，但却抑制毛囊细胞的分裂，故广泛地用于脱毛。 ④处境依赖性。在不同的环境或发育阶段，生长可表现出不同效应或相反效应。如转化生 长因子TGF –β1作用于被myc基因（编码核蛋白的癌基因）转染的Fisher 3T3细胞时，若在EGF存在时，表现为抑制细胞的生长；而在PDGF存在时，则表现为促进细胞的生长。 生长因子作用之间的协同性 每种生长因子有多个靶细胞，每个靶细胞又有多种生长因子的作用，因而生长因子的调控是一种网络调控。它们相互影响, 相互调节, 存在一种精密调控的途径,最终达到一种细微的平衡。 如果两种或多种生长因子的相互作用产生叠加或附加效应, 或产生比预期更强的作用, 称之为协同作用.例如, 细胞的分裂周期包括G0、G1、S、G2和M期，生长因子主要是影响细胞周期能否越过G1期限制点(restriction point),使细胞进入增殖； PDGF、FGF、CaM等推动G0和G1期细胞进入分裂前的感受态，称为感受因子( competence factor )； EGF、TGF-α、IGF-1 (胰岛素样生长因子)、胰岛素等，促使感受态细胞进一步发展向S期过渡, 称增进因子(progression factor) 。 二者在时间和效应上连续协同作用。 6.生长因子作用的特点 （1）发挥效应具有非特异性，无抗原特异性和MHC限制性； （2）通过与其受体结合而发挥效应，量微而作用强; （3）发挥效应的多效性、重叠性、拮抗性、协同性、增强性和网络性； ①多效性pleiotropy：活化、增殖、分化 ②重叠性redundancy：IL-2、IL-4、IL-5均有刺激B细胞增殖的功能 ③协同性synergy：IL-4+IL-5能更有效地诱导IgE类别转换 ④拮抗性antagonism：IFN-γ与IL-4，IFN-γ阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-γ （4）具有双重作用 ①有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤 ②有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤 二、多肽生长因子的分类 1.多肽生长