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间充质干细胞研究进展及其在血液系统疾病中的临床应用 乔淑凯 任汉云 石永进 间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）是来源于中胚层的一类非造血系统多能干细胞，具有自我更新和多向分化潜能，现已证实MSCs具有很强的抗炎和抑制多种免疫细胞的能力，并能够诱导外周免疫耐受。此外，MSCs还表达多种趋化因子受体，通过炎性趋化因子或细胞因子迁徙到炎症部位，在局部发挥治疗作用。MSCs主要有以下特点：1、MSCs的组织来源丰富、取材方便，可以从骨髓、脂肪、胎盘、脐血等多种组织中分离；2、MSCs容易进行体外扩增，在短时间内就可以得到治疗所需细胞数量；3、MSCs具有免疫豁免特性，低免疫原性使其能够逃避受者免疫系统反应，使MSCs供者来源几乎无限制性；4、MSCs不表达MHC II类分子和仅表达低水平MHC I类分子，几乎无被排斥的风险，是一种理想的异基因细胞治疗载体；5、MSCs具有迁徙和归巢能力，能使临床应用无创性手段达到全身细胞治疗目的。因此，MSCs在同种异体免疫、自身免疫性疾病治疗和细胞缺损性疾病中有广阔的应用前景。本文就MSCs生物学特性、免疫抑制机制以及在血液系统疾病中的应用做一综述。 间充质干细胞的生物学特性及表面标记 MSCs最早由Friedenstein等在上世纪60年代从骨髓基质细胞中分离，由于其具有自我更新和多向分化潜能，1991年Caplan首次提出骨髓来源的基质细胞具有干细胞特性并将其命名为MSCs。最初的MSCs细胞特指来源于骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells, BMSCs)，目前MSCs概念已延伸至多组织细胞来源，在脂肪、胎盘、子宫内膜、肝脏、脐血、羊水、牙髓等多种组织中都能够分离出。MSCs在体外培养时具有塑料粘附和生成纤维母细胞样集落形成单位（colony forming unit fibroblasts，CFU-F）的能力。在一定培养条件下，MSCs除具有分化为中胚叶来源细胞（如脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞和肌细胞等）潜能外，还可以突破胚系壁垒，跨系分化为肝细胞、神经样细胞和星形胶质细胞等的能力。 MSCs表面标记呈异质性，缺乏公认的特异性抗原标记，可能与MSCs的种属差异、组织来源和培养条件的不同有关。目前多数研究认为MSCs不表达造血干组细胞表面标记(CD34)、单核巨噬细胞系标记(CD14)、淋巴细胞系标志(LFA-1, CD11a)、白细胞共同抗原（CD45）、红细胞表面标记（血型糖蛋白A)和内皮细胞标记(CD31)，以及 CD11 b和HLA-DR等抗原标记，而是表达CD73、CD90、CD105 、CD44和CD29等表面标记。为了避免各研究之间的不均一性，2006年国际细胞治疗协会定义了间充质干细胞的最低标准[1]（见表1）。 表1 间充质干细胞的最低标准 项目 特性 培养特性 在标准培养条件下有粘附塑料的特性 免疫表型 阳性表达（≥95%） 阴性表达（≤2%） CD73 CD14或CD11b CD90 CD19或CD79a CD105 CD34 CD45 HLA-DR 体外分化 在特定刺激下，细胞可分化为骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞 二、MSCs免疫抑制功能机制 1、MSCs激活及分泌的细胞因子 MSCs免疫抑制功能的发挥需要被预先激活，体内实验证实，一些免疫细胞分泌的前炎性细胞因子，如IFNγ单独或联合TNFα、IL-1α和IL-1β等细胞因子可以激活MSCs，使MSCs发挥免疫抑制作用。Polchert等[2]在GVHD模型鼠中发现，敲除IFNγ基因受者鼠T细胞对MSCs治疗无反应，并最终死于GVHD。此外， IFNγ受体1缺乏小鼠的MSCs不具有免疫抑制活性，也进一步证实了IFNγ在激活MSC中的重要性。 虽然MSCs可以通过与靶细胞直接接触，在免疫抑制中发挥一定作用，但MSCs免疫抑制作用主要是通过释放一些可溶性细胞因子来实现。MSCs通过分泌某些可溶性分子或上调某些细胞因子，使之作用于靶细胞，从而发挥免疫抑制作用。吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）是MSCs所分泌的一