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mGluR1激活及阻断及相关精神病治疗摘要：谷氨酸(Glutamate, Glu)及其受体产生的兴奋毒性和抑制细胞膜上Glu／胱氨酸转运体所产生的氧化毒性，是多种疾病的始发环节，因而Glu受体已成为这些疾病的治疗靶点之一，mGluR1在神经系统中能增强细胞的兴奋性，调节突触间的神经传递，与突触的可塑性有关。通过回顾以往的文献资料，我们对mGluR1拮抗剂与抑郁和焦虑等疾病关系的潜在可能性进行了总结。 关键词：谷氨酸受体；谷氨酸受体拮抗剂；激活；阻断；抑郁；焦虑；精神分裂症 【中图分类号】R91 【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783(2012)06-0024-02 1 引言 谷氨酸(Glutamate, Glu)是哺乳动物中枢神经系统内含量最多的非特异性兴奋性氨基酸, Glu及其受体产生的兴奋毒性和抑制细胞膜上Glu／胱氨酸转运体所产生的氧化毒性，是脑缺血、脑创伤、帕金森病、抑郁、癫痫等的始发环节，因而Glu受体已经成为这些疾病的治疗靶点之一。长期以来，人们一直认为Glu仅通过一类配体门控性离子通道受体即离子型谷氨酸受体(ionotropic glutmate receptors，iGluRs)，从而发挥对突触传递的快速性调节作用。近年的实验表明，谷氨酸还可通过一类G蛋白偶联受体，即亲代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors, mGluRs)，参与离子通道调节和第二信使的合成，应用分子生物学技术迄今已成功地克隆出mGluR1-8。 mGluR1是第一个被克隆的mGluR，它是Ⅰ型GluR的成员之一，与mGluR5关系密切。mGluR1的激活可以诱导数条细胞内信号转导通路，包括激活磷脂酶C，使磷脂酰肌醇水解，从而升高细胞内的Ca2＋水平；激活腺苷酸环化酶，生成cAMP；还可以诱导ERKs和MAPKs通路。mGluR1表达于海马、下丘脑、丘脑、杏仁核、基底节、小脑和脊髓的神经元内。mGluR1主要见于突触后膜，通过产生NMDA和AMPA感受器电流，诱导NMDA受体的NR2B亚单位的磷酸化和调节多种电压敏感性钙通道以及电压门控性钾通道来调节细胞的兴奋性。mGluR1对Glu、GABA和多巴胺的释放也起一定作用。进一步了解mGluR1的结构、细胞内耦合、表达和生理功能，是非常必要的。 近年来已发现数种选择性mGluR1拮抗剂，但早期发现的拮抗剂都不太理想，它们要么效价不足，要么不能很好的渗透进脑组织，如CPCCOEt, BAY 36-7620, LY367385 和AIDA，而后来发现的拮抗剂，如JNJ JNJ-2665091, JNJ JNJ YM-298198, FTIDC 和 CFMTI，它们的效价和系统反应性均已被验证。mGluR1拮抗剂要么为竞争性拮抗剂，要么为负性变构调节剂，前者与Glu结合带的正位相结合，后者与谷氨酸带的一个不同的氨酰基部位相结合。二者通过血脑屏障的通透性不同（正位拮抗剂的极性更大，不易进入脑），与Glu的相互作用也不同（竞争性拮抗剂可封闭mGluR1，而负性变构调节剂则不能，但当谷氨酸释放增加时这种封闭效应就可以被取消）。 迄今为止，任何一个选择性mGluR激动剂还未被描述。Ⅰ型mGluR激动剂，二羟苯甘氨酸(DHPG)已经成为一个被广泛应用的药理学研究工具，其对mGluR1和5具有同等活性。此外，数个mGluR1正性变构调节剂也已被发现。 2 焦虑 众所周知，GABA和Glu在焦虑中起着重要的作用。研究表明，抑制GABA和激活NMDA受体可以增加动物的焦虑相关行为[1]；激活下丘脑、中脑导水管周围灰质、杏仁核、隔核、海马和中前额皮质GABA受体，以及降低中脑导水管周围灰质、隔核和海马NMDA受体活性的药物可产生抗焦虑作用。GABA调节剂的抗焦虑作用已经被上市的地西泮（如安定、利眠宁）证实，然而此类药物也有各种各样的副作用，如依赖性、耐药性、精神运动和认知缺损。需要更好、更安全、起效更快的抗焦虑药，促使学者更深入地研究mGluR1拮抗剂。 2.1 阻断NMDA受体中介性应答和增强GABA释放:mGluR1主要表达于神经元的突触后区域。当与NMDA受体共同存在时，Ⅰ型mGluR能够调节这些配基门控离子通道的活性。这样一来，mGluR1的药理学激动作用能促进皮层神经元和海马CA3区NMDA的反应性就被证实了。有学者证实mGluR1拮抗剂能阻断培养皮层和麻醉大鼠丘脑的NMDA受体中介性应答。在选择性mGluR5拮抗剂MPEP存在的条件下，DHPG能激活mGluR1，从而诱导NMDA受体亚单位NR2A和 NR2B的磷酸化，而选择性mGluR1拮抗剂CPCCOEt