诱导细胞衰老治疗肿瘤的研究进展.docVIP

　　诱导细胞衰老治疗肿瘤的研究进展 ：闾宏伟 陈淑华 肖志强 【关键词】 细胞衰老;肿瘤; 治疗 　 细胞衰老是指细胞从一个活性的生长状态转变为不可逆转的生长停滞状态。1961年，Hayflick在体外培养成纤维细胞的研究中发现，正常二倍体细胞在体外条件下增殖分裂50～70代即进入一种衰老的状态，无法进一步传代培养，但仍然存活，这种现象被称为“Hayflick极限”，学术界称这种现象为细胞的增殖衰老或生理性衰老〔1〕。除了增殖衰老，研究者还发现细胞早熟衰老现象，即细胞在非端粒信号刺激下发生衰老，这种形式的衰老与端粒缩短无关，也与细胞增殖代数无关。细胞早熟衰老最初是由Serrano〔2〕等在研究中发现，其研究揭示：在人、鼠原代细胞中，大鼠肉瘤(RAS)基因的表达不是促进恶性转化，而是导致细胞周期阻滞;Di Micco〔3〕等进一步证实：癌基因诱导细胞衰老是由于DNA损伤监控反应过程中DNA过度复制所导致的，通过阻断DNA损伤监控可消除癌基因诱导的细胞衰老;另外，Sarkisian〔4〕等研究揭示RAS基因诱导细胞衰老与其表达量相关，低水平表达可导致肿瘤发生，而高水平表达则诱导细胞衰老;与增殖衰老不一样，细胞早熟衰老可以在DNA损伤、氧化应激、癌基因激活等因素作用下发生〔5〕。 　　肿瘤是一种典型的年龄相关性疾病，多在老年人发生。肿瘤细胞往往具有衰老障碍而表现出无限增殖的能力，最终表现为细胞周期调控机制的紊乱。分化受阻细胞表现为无限制自主的增殖和分裂，细胞也同时呈现出衰老障碍，从而导致细胞的恶性增生。细胞的永生化是肿瘤发生的前提条件，细胞衰老途径的障碍是其永生化及癌变的必要条件，肿瘤发生早期事件是细胞逃脱衰老进入永生化。肿瘤的发生常有细胞周期调控相关基因的改变，如p53、p16和Rb等基因表达或活性改变〔6，7〕;肿瘤的发生需要细胞的分裂能力远远超过Hayflick极限，细胞逃脱衰老，进入永生化。而衰老细胞进入不可逆的终末增殖停滞，细胞的衰老阻止了其永生化过程。 　　衰老和肿瘤的形成过程似乎存在着一种相互排斥、相互对立的关系，细胞的衰老可能成为阻止肿瘤形成的天然屏障。细胞除了可以通过凋亡或自杀来抑制肿瘤形成外，还可以通过衰老阻止细胞分裂，进而抑制肿瘤的发生。研究表明细胞衰老与肿瘤的发生、 发展 以及治疗密切相关〔8，9〕。将细胞衰老与肿瘤治疗联系在一起，形成新的思维模式;探讨细胞癌变机制与衰老过程的关系，会对肿瘤学的研究带来很多有益的启示。 　 　1 细胞衰老机制与肿瘤发生 　　细胞衰老的发生机制与肿瘤的形成机制之间存在密切的相关性;近些年来的研究发现，细胞周期调控改变与细胞衰老和肿瘤的发生均密切相关〔10〕;细胞衰老涉及细胞周期调控信号因子及途径较为复杂;细胞周期的进程受细胞周期蛋白(cyclins)、周期蛋白依赖激酶(CDKs)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物(CDKIs)等调控因子及其之间的相互作用来调节。当细胞内DNA遭遇到损伤攻击时，可激活与G1/S 期停滞有关的P16INK4a、P21期，尤其是G1末期的限制性调控点“R”点的阻滞。可分裂的细胞除极少数例外，均发生复制衰老。 　　cyclins、CDKs和CDKIs等是参与细胞周期调控的主要调控因子，这些调控因子的改变与肿瘤的发生、发展密切相关;可以说“肿瘤是一类细胞周期疾病”。正常情况下，细胞周期严格地按顺序进行，必须是在完成前期后才可进入下一期;当细胞内的DNA受紫外线、化学物质等损伤后，在DNA未修复之前，细胞滞留于G 1期，不进入S期。如在S期DNA复制不完全或G2期纺缍体形成不好，则细胞无法进入M期，这就是关卡控制的意义。这样就保证了子代细胞DNA完整。肿瘤的发生就是因为这些关卡失控，使本来应停止增殖或发生凋亡的细胞中，其DNA损伤复制错误未能纠正，并使细胞不停地进入细胞周期造成恶性增生。细胞在分裂过程中有一系列避免发生错误的机制。在这类校正机制中，p16INK4a、p21CF7 和卵巢癌细胞系A2780等)发生衰老样变化〔14，19，20〕。另外，Lowe等人对荷瘤小鼠进行化疗研究中发现，化疗药物能引起肿瘤细胞发生衰老变化，且衰老细胞的表达率与预后密切相关，结果表明：细胞衰老通路正常与否直接影响化疗效果〔21〕。Te Poele等对乳腺癌患者术前接受化疗的标本进行衰老相关β半乳糖苷酶染色，发现化疗药物可诱导乳腺癌细胞发生衰老变化，同时p53及p16INK4a表达均增高，而在未经化疗药物治疗的肿瘤组织及瘤周正常组织中表达相对较低〔20〕。清楚地了解这些基因表达情况及其调控机制将有助于制定新的肿瘤化疗方案，以提高治愈率和降低副作用。目前认为，化疗药物引起的细胞增殖周期停滞与DNA损伤有关，如果化疗引起的DNA损伤不能修复，即启动细胞衰老或凋亡机制。