YM155作为抗肿瘤药物的研究进展.pdfVIP

实用医学杂志2012年第28卷第 23期 YM155作为抗肿瘤药物的研究进展 肖建华 曾文 游艳 董 自强 YM155，4，9一二氢一1一(2一甲氧基 床试验中每 3周连续 168h为晚期肿 瘤细胞对其他抗癌措施 的敏感性 乙基)一2一甲基一4，9-二氧代一3一(2一吡 瘤患者静脉注射 1．8—6．0mg／(m ·d) TUNEL法检测 YM155同DNA损伤药 嗪甲基)一1H一萘并 [2，3-d]咪唑翁溴 的YM155后测平均的稳态药物浓度为 物顺铂及碳铂 的联合作用后 。1wasa 化物 ，分子式为 cH N0。．Br，分子量 7．7ng／mL。清除率为47．7L／h，分配容 等[it]发现联合用药后 24或 48h凋亡 443．30．由Astellas制药公司合成 ．水 积为 1763L。半衰期为26h。这样 ，基 细胞数量多于单用二者的和，二者有 溶性 ．体内外均可有效抑制凋亡抑制 本掌握了YM155的吸收代谢数据。 协同增加 caspase一3活性的作用．这就 蛋 白家族。研究…表明当其浓度仅为 2 YM155在体外细胞水平抗肿瘤作 表明YM155能促进 DNA损伤药物诱 0．54nmol／L时就能显著抑制肿瘤细胞 用的研究 导肿瘤细胞发生凋亡；同样 ，Tyner等l9 内survivin的表达水平，有效杀伤肿瘤 2．1 单药应用时 ．YM155可 以诱导肿 也通过在白血病细胞中联合用药后指 细胞。而鉴于 survivin在肿瘤发生发展 瘤细胞凋亡 研究 发现 YM155可以 出其能增强伊马替尼的抗肿瘤作用 ： 中所起的重要作用和 survivin靶 向抑 抑制 119种人类肿瘤细胞株，其中活 而经TUNEL和caspase．3的活性分析相 制措施在抗肿瘤治疗研究 中取得的重 性最强的要数非霍奇金淋巴瘤 ，激素 互验证后 1wasa等m]还报道了YM155可 要成果[，现作为一线 survivin特异抑 治疗耐受的前列腺癌 、卵巢癌 、肉瘤 、 以增强非小细胞肺癌 H460和 Calu6细 制剂的YM155在肿瘤治疗中的价值近 非小细胞肺癌、乳腺癌 、白血病和黑素 胞对 射线放疗的敏感性 ，增强系数 几年也得到了广泛关注。 瘤细胞 ：而且 ．耐顺铂的IGROV一1细胞 分别为 1．57和 1．61。如此看来 ，在体外 1 YM155的摄取和代谢概况 (GI50=1．7nmol／L)和耐喜树碱 的CEM 细胞水平，单用或联合其他放化疗措 Minematsu等 利用 『4C]YM155的 细胞 (GI50=170nmol／L)对 YM155的 施 ．YM155均表现出强大的抗瘤效应。 放射性研究其在细胞组织 中的摄取代 反应同亲本细胞株 IGROV．1(GI50= 3 YM155抗瘤活性的体 内动物水平 谢情况．发现YM155是通过载体介导途 7．3nmol／L)和 CCRF—CEM(GI50=81 研究 径进入各种肿瘤细胞的，用药后5min nmol／L)一样敏感 ．也就是说 YM155同 YM155的体 内抗瘤活性在黑素瘤 内其放射性随时间变动呈直线上升 ． 顺铂和喜树碱等化疗药物没有交叉耐 细胞 A375、膀胱癌细胞UM．UC．3、雌 而这些细胞对 YM155的摄取过程可能 药性：同时，YM155对肿瘤细胞株的作 激素受体阴性的乳腺癌细胞 MDA—MB． 涉及到阳离子转运蛋 白OCT1～3的 用不受p53基因状态的限制。Wang等 23和非小细胞肺癌肿瘤模型中得到了 共同参与 ，在所检测的前列腺癌 、肺 用 YM155处理人前列腺癌细胞后发现 探讨 ．小于10mg／kg的用药均可明显 癌、黑素瘤以及非霍奇金淋巴瘤细胞 其呈剂量依赖性地诱导凋亡早期标志 抑制肿瘤的生长 ，安全性和有效性均 中药物与载体的亲和性完全均等．从 磷脂酰丝氨酸外翻、大量 caspase一3片 超过紫杉醇、顺铂等传统化疗药物 6l； 而显示 出其作用的广谱性。前列腺癌 段生成和 LC3I向LC3Ⅱ转化．明显诱 实验为前列腺癌原位和异位两种动物 PC一3细胞裸 鼠模型皮下注射用药72h 导前列腺癌细胞 自噬作用和凋亡发 模型静脉注射 YM155后 ，肿瘤的生长 后大小肠内容物的YM155含量至少为 生．结