HBI-8000的研究进展.docVIP

西达本胺（HBI-8000，Chidamide）研究进展 西达本胺(HBI-8000，Chidamide)是一种全新合成的拟申报一类抗肿瘤新药。化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺，离体与整体多种试验模型证实其具有抑制肿瘤作用。它是一种具有口服生物利用度的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。其作用机理为抑制组蛋白去乙酰化酶, 纠正肿瘤细胞基因表达的异常, 进而抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞分化和凋亡。毒理学试验表明该药的毒性较低, 提示该化合物为有独特作用特点的、毒副反应小的潜在新药。临床前研究表明, 该药在体内和体外实验中具有显著抗肿瘤作用, 安全性好。经国家食品药品监督管理局批准, 作为化学药品一类新药进入Ⅰ期临床研究。 西达本胺的临床前有效性和药代动力学特性预示，其临床特性可能优于目前市售或开发中的其他HDAC抑制剂。西达本胺的优势包括具有口服生物利用度、安全特性、临床初显抗肿瘤活性，因此其安全性和有效性可能均优于其他同类药物。 初步疗效观察表明, 西达本胺对多种实体肿瘤有效。对其它类型的T 细胞淋巴瘤（NHL）也有效。并且对B细胞NHL也有一定疗效。西达本胺对晚期颌下腺腺样囊性癌、软组织肉瘤、乳腺癌、子宫内膜癌和肺癌等也有一定疗效。总体安全性好, 剂量限制性毒性为消化道反应, 在为数不多的病例中见到了较好的疗效。 西达本胺目前已在中国多家临床研究基地开展针对T 细胞淋巴瘤的Ⅱ/Ⅲ期联合临床研究，显示了良好的疗效和安全性，并即将在中国开展针对肺癌、乳腺癌和前列腺癌的临床研究。 一、药理类型：抗肿瘤药（表观遗传调控剂）。 表观遗传研究的分子基础主要涉及到两个方面：一个是针对DNA的甲基化修饰，另一个是针对染色质组蛋白的乙酰化修饰。染色质的组蛋白乙酰化和去乙酰化是调节基因表达的关键环节之一，而两类酶决定着组蛋白的乙酰化程度，即组蛋白乙酰基转移酶（Histone acetyltransferases，HAT）和组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases，HDAC）。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基部分，转移到染色质核心组蛋白氨基末端上特定赖氨酸（Lys）残基的氨基基团上，从而使氨基上的正电荷被消除，这时DNA分子本身所带有的负电荷有利于DNA构象的展开，使染色质结构变得松弛。这种松弛的结构促进了转录因子及其辅助因子与DNA分子的接触，因此组蛋白的乙酰化可以激活特定基因的转录过程。而HDAC则移去组蛋白Lys残基上的乙酰基，恢复组蛋白的正电性，带正电荷的Lys残基与DNA分子的电性相反，增加了DNA与组蛋白之间的吸引力，染色质结构变得紧密，使转录因子及其辅助因子不易接近转录调控元件，从而抑制基因的转录表达。HDAC还对非组蛋白蛋白质的乙酰化－去乙酰化过程有着重要影响，包括转录因子、信号传导蛋白、DNA修复酶等等，而这些靶蛋白在基因表达的调控方面起着决定性作用。总之，通过对组蛋白及非组蛋白乙酰化过程的影响，HDAC在表观遗传调控方面具有极为重要的作用，而这一调控机制的异常，则与肿瘤的发生和发展密切相关，而针对以HDAC这一类影响表观遗传的重要分子靶标开展的小分子药物研发，已经成为国际肿瘤靶向治疗领域的热点之一。本品为组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）亚型选择性抑制剂。西达本胺通过对与肿瘤表观遗传异常密切相关的I类组蛋白去乙酰化酶HDAC2和3亚型的高度选择性抑制作用，调控患者异常的表观遗传机制，使肿瘤细胞及免疫细胞与增殖、凋亡和分化过程相关的基因表达发生显著变化，从而抑制或杀伤肿瘤细胞；同时，还可能影响免疫细胞与免疫防御和监视功能相关的基因表达，发挥整体抗肿瘤作用。 二、药物介绍 1、适应症：皮肤T淋巴细胞瘤（CTCL），外周T细胞淋巴瘤（PTCL），非何杰金氏淋巴瘤（NHL）。 2、剂型规格：本品为白色5mg口服片剂3、用法与用量：口服，综合耐受性和初步疗效试验结果，推荐未来临床试验的服药剂量及间隔为：50mg每周2次或30mg每周3次，一个治疗周期为6周，患者连续服药4周，停药休息2周。每次服药在早餐后30分钟内以温开水送服。 4、贮藏：密封，在阴凉干燥处保存。 5、包装：固体药用高密度聚乙烯瓶密封包装，50片/瓶。 6、有效期：36个月。 三、药效介绍 1、不良反应：根据临床试验的观察，目前认为本品的多数不良反应可以耐受。患者在服用西达本胺时可能发生的不良反应按照频率由高到低为： 消化系统：恶心、呕吐、腹泻、口干、厌食、腹痛、胃肠胀气等；造血系统：白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白减少；神经系统：眩晕、失眠、头痛；心血管系统：心悸、胸闷、胸痛；呼吸系统：咳嗽、咳血；泌尿系统：尿常规异常、血尿；其它