IBD的生物治疗.docVIP

译文：炎症性肠病的生物治疗 原载：Gastroenterology 2002;122(6):1592-1608 慢性炎症生物学的深入了解促进了针对炎症不同靶向生物治疗的发展，许多慢性肠道炎症、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎(UC)的生物疗法已被评价。证明对CD有效的生物制剂包括TNF（infliximab、CDP571）、白细胞黏附分子α4整合素（natalizumab）的单抗，其他一些生物制剂尚未充分证明，包括p55TNF结合蛋白（奥那西普）、干扰素(IFN)-α、IFN-β-1α、抗IFN-γ抗体、抗IL12抗体、p65反义寡核苷酸、粒细胞集落刺激因子和粒-巨噬细胞集落刺激因子、抗IL2受体抗体、上皮生长因子、角化细胞生长因子2（repifermin）α4β7抗体。证明无效的有：IL10、IL11、反义细胞间黏附分子1和TNF受体纯化蛋白etanercept。Infliximab、CDP571和natalizumab的成功应用，使生物治疗在未来IBD治疗上占有重要地位。 对人类和动物免疫系统的认识已经发展到不同免疫通路和T细胞活化机制，包括抗原递呈和共刺激T细胞活化、CD4＋T辅助细胞分化为Th1、Th2、Th3和Tr1亚群、淋巴细胞移动、TNF和NF-κB介导的炎症。对IBD免疫学基础研究也从描述性观察资料发展到目前从IBD动物模型和患者获取数据，提示CD和UC有截然不同的炎症通路，如CD固有层淋巴细胞表达的细胞因子类型与Th1型免疫反应一致，特征是干扰素-γ（IFN-γ）β，随之NF-κB表达增加，同时有Th2介导的抗炎症因子IL-10、TGF-β的代偿性增加；UC细胞因子表达类型不同，可能是Th2免疫反应，以IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13表达增加为特征，伴Th1反应相对减弱。这些细胞因子和T细胞类型，以及其生成通路和功能所必须的因子全都代表基于发病机制的、合理生物治疗的潜在靶标。一些生物技术制剂在试验中证明治疗CD有效，更多的制剂正在被评价。本文回顾已经和正在被评价的生物制剂对IBD的治疗作用。 生物治疗的定义和运载工具 生物治疗包括：⑴天然的生物制品和分离物，如血制品、含活的、减毒、灭活微生物的疫苗；⑵重组肽类或蛋白，如生长激素、促红细胞生成素；⑶抗体治疗；⑷核酸治疗和⑸细胞基因疗法。目前，用于IBD临床或实验的生物治疗主要以蛋白制品为主，多经静脉或皮下使用，包括调节免疫活性的重组人类蛋白、单抗和融合蛋白；反义寡核苷酸也已应用。随着特殊免疫通路的充分认识和动物模型及基因分析发现的粘膜炎症的靶点，各种小分子物质对特殊靶标的活性成分也被发现。小分子筛查有助于进一步了解靶蛋白的生物学结构（蛋白质氨基酸序列、蛋白质三维结构及序列与结构对于蛋白活性的重要性）。 TNF抑制物 各种不同抑制TNF的疗法被用于IBD，包括单抗infliximab、CDP571、p75和p55可溶性TNF受体融合蛋白-依那西普奥那西普I组在2和6周给予附加诱导剂量的安慰剂治疗，然后从14周开始每8周给予安慰剂维持治疗；II组在26周给予附加诱导剂量的Inflliximab 5mg/kg治疗，然后从14周开始每8周给予 5mg/kg维持治疗;III组附加诱导剂量同II组，维持治疗为10mg/kg。治疗终点为2周反应率和30周缓解率。573例中有59％在2周时有效; 第30周22%安慰剂组、39%II组和46％III组临床缓解，因此绝对获益率分别为12％、23％和27％，说明每8周给药再治疗维持有效，还说明3次诱导方案比单次更有效。另外,瘘管闭合效果研究，94例肛周引流或腹部瘘管患者随机予5、10mg/kg，或安慰剂治疗，第0、2和6周给药，瘘管完全愈合持续至少4周的比例分别为55％，38％，13％。以上结果还提示Inflliximab有其它的适应症，诸如CD类固醇嵌合体硫唑嘌呤6-巯基嘌呤氨甲喋呤皮质类固醇荨麻疹呼吸困难低血压组织胞浆菌病斯菌病曲菌病妊娠）依那西普）奥那西普奥那西普是丙脒腙活化蛋白激酶靶点生物可沙立度胺沙立度胺靶点生物沙立度胺整合素natalizumab）、α4β7整合素整合素亚基地址素整合素整合素整合素整合素整合素磷硫酰脱氧寡脱氧异源二聚体核酸酶信使分子裂daclizumab和basiliximab）；还有人IL-10。 抗-IL-12 IL-12是促进Th1反应和调节辅助T细胞的关键因子，与含有β1、β2链的异源二聚体录磷酸化录磷酸化γ并减少巨噬细胞生成IL-12。IL-10缺陷鼠可产生慢性肠炎，用IL-10可完全阻止IBD的发生，同样可一定程度的改善却不能治愈。IIa期剂量-疗效研究报道重组IL-10（rHuIL-10）在46