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第十一章 其他抗菌药物 第一节 磷霉素 磷霉素（Fosfomycin）是1967 年从土壤里的链丝菌中发现的一种广谱抗生素，其分子量很小，是一个具有全新化学结构的抗生素。1970 年人工合成，1972 年我国完成了生产工艺研究。1978 年起在国内生产并应用于临床。 【抗菌作用】磷霉素对革兰阳性和革兰阴性需氧菌具广谱抗菌作用。该药在体外及体内对下列细菌具良好抗菌作用：大肠埃希菌、志贺菌属、金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林敏感及耐药株）和粪肠球菌。磷霉素对以下细菌体外亦具抗菌活性：流感嗜血杆菌、沙门菌属、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟球菌、链球菌属、屎肠球菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷菌属、假单胞菌属，但抗菌活性较青霉素类及头孢菌素类差。 本品与β内酰胺类、氨基苷类、万古霉素、氟喹诺酮类等抗菌药联合使用具有协同作用，亦可用于铜绿假单胞菌、甲氧西林耐药葡萄球菌感染的治疗（后者作为联合用药之一）。 磷霉素可与催化肽聚糖合成的磷酸烯醇丙酮酸转移酶不可逆性结合，使该酶灭活，阻断细菌细胞壁的合成，从而导致细菌死亡。 【药代动力学】空腹口服磷霉素钙盐1g 和2g 后，血药峰浓度于服药后2h 到达，分别为5.98mg/L及8.89mg/L，单剂口服磷霉酸氨丁三醇3g 后迅速吸收并在体内转化为磷霉素游离酸，2h 内达血药峰浓度为26.1mg/L，口服生物利用度为37%，进食后服药的生物利用度下降至30%，高脂饮食后血药峰浓度延迟至4h 到达，为17.6mg/L。肌注磷霉素钠盐2g 后血药峰浓度于2h 后到达，为33.73 mg/L。静脉注射磷霉素钠1g 后30min，血药峰浓度为74mg/L，静脉滴注磷霉素钠0.5g、1.0g、2.0g、4.0g 后的血药峰浓度分别为28mg/L、46mg/L、90mg/L 和195mg/L，每6h 静注0.5g，其稳态血药浓度为36mg/L。 本品的血浆蛋白结合率为2.16%。 磷霉素可广泛分布于各种组织和体液中，表观分布容积136.1L。组织浓度以肾为最高，其次为心、肺、肝等。脑膜炎时，本品在脑脊液中可达同时期血药浓度的50%以上。胎儿循环和乳汁中浓度约为母血浓度的70％和7％。胆汁、骨髓和脓液中浓度约为血药浓度的20％、7％～28％和11％。磷霉素亦可进入胸、腹腔、支气管分泌物、眼房水、膀胱壁、前列腺和精囊中。 磷霉素在体内不被代谢，口服磷霉素氨丁三醇后主要以原形药自尿和粪中排泄，总清除率和肾清除率分别为16.9L/h 和6.3L/h。自尿和粪中各排出给药量的38％和18％。单次空腹口服磷霉素氨丁三醇3g 后2～4h 内尿药浓度为706mg/L，给药后72～84h 期间尿药浓度为10mg/L。高脂肪餐后服用本品3g后6～8h 内尿药浓度为537mg/L，较空腹服药者略有降低，但其尿累积排出量相仿，分别为1118mg（进餐）和1140mg（空腹），尿药浓度维持时间亦相仿。口服本品的血半衰期5.7±2.8h。静脉滴注磷霉素钠后大部分以原型经尿排出。消除半衰期为1.5～2h，50%于3h 内排出，给药后10h～11h 内尿药排出量占给药量的95～99%。血液透析可清除约70％～80%的药物，血液透析后应加用一剂。 【适应证及临床应用】磷霉素口服可用于治疗敏感菌所致急性单纯性下尿路感染和肠道感染（包括细菌性痢疾）。磷霉素钠注射剂可用于治疗敏感菌所致呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染等；也可与β内酰胺类、氨基苷类等其他抗菌药联合应用，治疗由敏感菌所致中、重症感染如败血症、腹膜炎、骨髓炎等，但需用大剂量；与万古霉素、利福平联合可用于金葡菌等革兰阳性菌所致的严重感染。 磷霉素与其他抗菌药之间无交叉耐药和交叉过敏。 【剂量及用法】磷霉素钙盐口服成人每日2～4g；儿童每日50～100mg/kg，均分为3～4 次。磷霉素氨丁三醇散口服，空腹或进餐后成人单剂服用5.631g（含磷霉素酸3g），服用时不可吞服干粉，需以温开水100～120ml 溶解后服。静脉给药治疗成人轻、中度感染每日4～8g，磷霉素用于重症感染，如败血症、重症肺炎、腹膜炎、脑膜炎等感染时，肾功能正常成人患者每日剂量可增至16～20g，分3～4次，并宜与其他抗生素，如氨基糖苷类或β内酰胺类合用。小儿轻、中度感染每日100～200mg/kg，重症感染可增至每日300mg/kg，均分2～3 次静脉给药。肌注给药因局部疼痛明显，一般不用。 【不良反应】较常见的不良反应（≥1%）包括：腹泻、阴道炎、恶心、头痛、头晕、消化不良、皮疹等；实验室检查有ALT、AST 等肝功能异常。较少见的不良反应有口干、厌食、便秘、胃胀、失眠等；实验室检查异常包括总胆红素升高、血肌酐升高等，此类异常多无临床表现，且为可逆性。偶见白细胞减少、假膜性肠炎等。 【禁忌证及注意事项】