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课程名称 肿瘤生物化学 年级 2009级 专业 临床医学 学号 1310309123 姓名 黄东东 肿瘤——TNF 【摘要】TNF通过TNFR诱导肿瘤细胞凋亡；促进免疫细胞增殖分化，产生抗肿瘤效应；影响肿瘤局部血管，提高肿瘤血管内皮细胞通透性，促进血栓形成，抗肿瘤新生血管形成，产生抑瘤或杀瘤效应 【关键词】 肿瘤 TNF 免疫细胞 抗肿瘤 前景 一、肿瘤概念 肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，LPS是较强的刺激剂。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF对单核细胞/巨噬细胞产生TNF-α有刺激作用，而PGE则有抑制作用。前单核细胞系U937、前髓细胞系HL-60在PMA刺激下可产生较高水平TNF-α。T淋巴细胞、T细胞杂交瘤、T淋巴样细胞系以NK细胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B细胞产生TNF-α。此外，中性粒细胞、LAK、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞亦可产生TNF-α。 TNF-β是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺激T淋巴细胞分泌TNF-β。PMA刺激RPMI1788B淋巴母细胞可分泌高水平TNF-β。TNF的生物学活性 杀伤或抑制肿瘤细胞 　　TNF在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞（cytolytic action)，或抑制增殖作用（cytostatic action）。肿瘤细胞株对TNF-α敏感性有很大的差异，TNF-α对极少数肿瘤细胞甚至有刺激作用。用放线菌素D、丝裂霉素C、放线菌酮等处理肿瘤细胞（如小鼠成纤维细胞株L929）可明显增强TNF-α杀伤肿瘤细胞活性。体内肿瘤对TNF-α的反应也有很大的差异，与其体外细胞株对TNF-α的敏感性并不平行。同一细胞系可能有敏感株和抵抗株如L929-S和L929-R。此外，靶细胞内源性TNF的表达可能会使细胞抵抗外源性TNF的细胞毒作用，因此，通过诱导或抑制内源性TNF的表达可改变细胞对外源性TNF的敏感性。巨噬细胞膜结合型TNF可能参与对靶细胞的杀伤作用。 　　TNF杀伤肿瘤组织细胞可能与以下机理有关 　　直接杀伤或抑制作用：TNF与相应受体结合后向细胞内移，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解。也有认为TNFN激活磷脂酶A2，释放超氧化物而引起DNA断裂，磷脂酶A2抑制剂可降低TNF的抗病效应。TNF可或改变靶细胞糖代谢，使细胞内pH降低，导致细胞死亡。 　　通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。 　　TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。 TNF是一种内源性热原质提高中性粒细胞的吞噬能力抗感染促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化促进细胞增殖和分化与受体结合诱导肿瘤细胞凋亡 ??TNF-α通过与靶细胞膜上肿瘤坏死因子受体结合，实现其细胞毒性、抗病毒、免疫调节等生物学功能。TNFR存在于多种正常细胞及肿瘤细胞表面，有TNFR1和TNFR2两种亚型，由于TNFR1胞内区含死亡结构域，在溶细胞活性上起主要作用。当TNF-α三聚体与靶细胞膜上TNFR1的胞外区结合，TRADD抑制蛋白被释放，TRADD与TNFR1死亡结构域结合，形成TNFR1/TRADD复合体，该复合体招募一系列相关蛋白，引发不同的下游信号通路，促使肿瘤细胞程序性凋亡。 诱导经典和非经典Caspase依赖型细胞凋亡 ??TNFR1/TRADD 复合体通过其死亡结构域和FADD的死亡结构域结合，将FADD招募到TNFR1/ TRADD复合体，FADD蛋白N端死亡效应结构域(DED)，可以激活Caspase-8，从而激活Caspase-3，通过级联放大反应，引起DNA断裂和细胞凋亡形态学改变，诱导细胞凋亡。TNF-α可通过诱导凋亡启动子如凋亡前体蛋白Bid、Bax表达，激活Caspase-8，引起级联放大反应，从而诱导肿瘤细胞凋亡。同时TNF-α也可诱导非经典的Caspase依赖型细胞凋亡，即改变肿瘤细胞质中线粒体的通透性，释放细胞色素C，分泌ROS，通过调节凋亡和抗凋亡因子，诱导肿瘤细胞死亡。 招募TRAF2激活NF-κB 和JNK信号通路 当TNF结合TNFR1后，TRAF 2可以与TRADD的N端结合,被招募到TNFR1/TRADD复合体上，从而活化下游一系列蛋白激酶，激活NF-κB和JNK信号通路。招募RIP诱导细胞凋亡 RIP是一个蛋白激酶，C端具有死亡结构域，属于Ser/Thr激酶家族，