第20章离子通道概论及钙通道阻滞药.pptVIP

第二十章作用于心血管系统离子通道的药物 钙通道阻滞药 钙通道阻滞药（calcium channel blockers),又称钙拮抗药（calcium antagonists）是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物。 一、钙离子的生理意义 钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理作用，早年知道钙是心脏搏动、血液凝固所必需，现知钙还参与许多生理、生化反应，包括神经细胞兴奋性、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动等。 二、钙通道的类型与分子结构 钙通道是细胞膜中的蛋白质小孔，Ca2+及Ba2+能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电位接近-40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟可通过3×106个Ca2+。 根据激活方式的不同，钙通道主要分两类 电压门控性（voltage-gated） 配体门控性（ligand-gated） 钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。 电压门控性钙通道中，根据电导值、动力学特性等的不同，又分为几种亚型，现知有L、T、N、P、Q、R型等。临床常用的钙拮抗药主要作用于L型。 二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，维拉帕米作用于细胞膜内侧。 钙拮抗药与钙通道结合后，引起通道蛋白质构象变化，从而阻滞Ca2+向细胞的内流。 三、钙通道阻滞药分类 （一）选择性钙拮抗药 1.苯烷胺类：维拉帕米、戈洛帕米等。 2.二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平等。 3.地尔硫卓类：地尔硫卓等。 （二）非选择性钙拮抗药 1.二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。 2.普尼拉明类：普尼拉明等。 3.其他类：哌克昔林等。 四、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用 【药理作用】 鉴于Ca2+对细胞多种生化、生理反应的影响，理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞Ca2+的内流，使细胞内Ca2+量减少，从而引起各种作用。 1.对心肌的作用 （1）负性肌力作用： 心肌细胞内Ca2+量↓→心肌收缩力↓(负性肌力作用) 不影响兴奋除极的情况下，明显↓心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联（excitation-contraction decoupling）。 收缩性减弱可使心肌氧耗量相应↓，又由于血管舒张，使心脏后负荷↓，耗氧量也将进一步↓。 钙拮抗药能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。 （2）负性频率和负性传导作用 窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca2+内流所决定。 房室结：传导速度↓，有效不应期↑(治疗阵发性室上速) 窦房结：自律性↓，心率↓ 这种负性频率作用在整体动物中可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。 （3）对缺血心肌的保护作用 心肌缺血时，其能量代谢出现障碍，心肌细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，而使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。 2.对血管的作用 血管平滑肌细胞内Ca2+↑ 血管收缩。 钙拮抗药阻滞Ca2+的内流 舒张血管 主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。 脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。 钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。 3.对其他平滑肌的作用 钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。 钙拮抗药治疗或防止哮喘有效，此时，除松弛支气管平滑肌外，还能↓组胺的释放和白三烯D4的合成，↓粘液分泌。 4.改善组织血流的作用 钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。 （1）抑制血小板聚集 （2）增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度： 当红细胞内Ca2+↑，其变形能力↓，血液粘滞度↑，易引起组织血流障碍。钙拮抗药↓红细胞内Ca2+量，能↓血液粘滞度。 5.其他作用 （1）抗动脉粥样硬化作用 钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关，如减少细胞内Ca2+的超负荷；抑制血小