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工艺验证 ;第一节:验证的由来 第二节:工艺验证介绍 第三节:工艺验证分类 第四节:欧盟和中国对工艺 验证要求的差异 ; 验证的由来; 1976年据美国会计总局统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回大容量注射液产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。; 频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液及小容量注射液生产厂着手进行全面的调查。 ;调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没作无菌检查或是将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。 ;FDA当时认为有必要制订一个新的文件，即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程（草案）”，它首次将验证以文件的形式载入GMP史册。 实践证明，验证使GMP的实施水平跃上了一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑。;第二节;什么是验证?;★ 建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品(FDA1987） ★ 书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。(EU 2001);★ 规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC/S 2001） Pharmaceutical Inspection Corporation scheme ;什么是工艺验证?;为什么要进行工艺验证？;如何确定是否应进行工艺验证;工艺验证的成本与收益;怎样进行工艺验证？;怎样进行工艺验证？;工艺验证的先决条件;工艺验证的先决条件;工艺验证的先决条件;工艺验证注意事项;工艺验证批的测试样品数量和项目远大于正常生产批，增加额外的检测项目和工艺控制指标是必要的。 工艺验证时应覆盖所有工艺参数，对关键工艺参数做重点考查。;工艺验证注意事项;第三节; 验证基本上分为四大类： 前验证(Prospective Validation) 回顾性验证（Retrospective Validation） 再验证（Revalidation） 同步验证（Concurrent Validation）;一、前验证;二、回顾性验证;三、同步验证;四、再验证;发生变更时的“改变”性再验证;发生变更时的“改变”性再验证;第四节;1、从验证的分类来看： ?欧盟对工艺验证执行回顾性验证（收集批号至少20批）或是同步验证（收集批号至少3批）没有特别的要求。 ?但部分的欧盟检查官认为，API最先是在实验室合成成功以后，转入生产的，因此应有前验证，并在试验开发阶段确立关键工艺参数，但当解释到我们多为老产品，检查官对前验证没有更多要求。但要求在实验室条件下，评估关键工艺参数。; 2、从验证的内容来看： 在工艺验证中，欧盟检查官会关注如下内容： ?关键工艺参数有哪些 ?关键质量参数有哪些 ?成品的杂质档案如何（有关物质） ?验证批号及批数选择的原则.;?成品中残留溶剂的量是否达到推荐的标准 ?验证时设备和仪器仪表的校验状态是否得到确认 ?验证批号是否有偏差出现，出现的偏差是否进行调查并建立预防措施 ?纯粹的产品工艺验证要覆盖设备、工艺、校验、偏差、成品检验等所有内容;3、欧盟非常关注对变更的验证： 欧盟非常关注对变更的验证，特别是对起始物料和关键工艺参数的变更。 这一类变更，一定要反映出变更前后杂质档案的变化。 变更起始物料和关键工艺参数，一条重要的标准是：物料的杂质档案(原料的杂质档案,成品的杂质档案)没有发生变化，没有新杂质产生。 但中国GMP对货源变更验证往往不很重视。;4、欧盟非常关注对回收工艺的验证 ?对回收物料和回收溶媒进行验证。 欧盟对回收物料的验证标准是： ?通过验证建立回收物料和回收溶媒的回收工艺，制定处理程序。 ?对回收物料要建立适当的质量标准，应对相关杂质进行检测。 ?回收物料不能无限期的循环，以防止杂质的积累，应限定循环次数或革除的条件。; 5、欧盟非常关注对对再验证周期的要求 ? 在产生变更时，随时进行变更验证； ? 在没有变更的情况，间隔一定的周期（一般是4年）要定期进行工艺再验证。;6、工艺验证中注意事项