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初步探究 miR-519d 介导肝细胞癌侵袭转移的机制 12 级全科医学 范嘉玲 姚慧 李潇冉 田海波 1. 立项依据与研究内容 1.1. 研究背景及研究意义 1.1.1. HCC 的发病率高、复发率高 据统计， 全球每年有超过 600,000患者死于肝细胞肝癌 。由全国肿瘤登记中心 发布的《 2013年中国肿瘤登记年报》可知，我国每分钟约有 6人被诊断为癌症，其 中死亡率最高的是肺癌、肝癌、胃癌，而我国肝脏肿瘤中任以肝细胞癌 [1] ( hepatocellular carcinoma, HCC)为主，占 78.4% 。 目前，肝细胞癌的治疗手段主要包括手术切除、肝移植、射频消融和索拉非尼 等治疗方法 [2] 。 中山医科大学肿瘤医院肝胆外科自 1964年至2000年共手术切除肝癌 1502例，其 5年生存率为 16.1%、10年生存率为 8.1%，而术后第一年复发率为 26.8%、第二年复发率为 12.2%、第三年及以后复发率为 15.2%，总体复发率为 54.2% ，HCC 复发占了死亡原因的一半以上 [3] 。肝癌射频消融术的术后总体复发率 [4] 为66.0% 。1980年至 2010年，全国累计实行肝移植手术近 18113例，累计复发率分 [5] 别为 19.78%、30.46%、35.77% 。综上，虽然肝癌治疗已得到巨大进步，但肝癌 复发仍是肝癌患者术后的主要威胁。 1.1.2. 复发率高主要由侵袭转移所导致 HCC切除术后的高复发率，除了 HCC病灶多中心发生的因素外，更主要的原 因在于 HCC 极易在早期通过门脉系统发生转移，导致肝内肿瘤播散 ，而且因肝内 转移而复发的 HCC 比多中心发生的 HCC预后差。因 HCC肝内播散早及恶性程度高 的特点，患者往往在尚未出现远处转移时即告不治。因此加强对 HCC 的侵袭和转 移机制的研究则显得尤为重要 [6] 。 1.2. HCC 侵袭转移机制的研究现状 肝细胞癌侵袭转移的分子改变多种多样，包括基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase,MMPs)、钙黏蛋白 (E-cadherin,E-cad)、整合素 (Integrin) 、CD24、 CD44、丝氨酸蛋白酶、肿瘤血管生成因子等，但其中 起主要作用的是 MMPs 和E- [7] cad 。 1.2.1. 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶是一组含锌离子的依赖性内切酶，现已发现 24种。其中与肝癌 侵袭转移关系最为密切的有 MMP-2 、MMP-9 等。 MMPs主要的功能体现在两个方 面，一是 MMPs几乎能够降解除多糖以外的全部 ECM, 其二是可以使别的 MMPs激 活，形成瀑布效应 [8] 。研究表明， MMPs表达增多会导致肿瘤的转移，其机制是 MMPs 通过降解 ECM, 破坏肿瘤细胞周围的物理屏障，导致肿瘤细胞脱落；从而使 肿瘤向周围组织浸润并侵入血管、淋巴管；它还可以促进肿瘤血管的生成，并促 进上皮间质转化 [9-12] 。 现已有研究证明磷酸肌酸转运蛋白 3(PITPNM3) 、上皮形成素 (Epimorphin) 、葡 萄糖调节蛋白 (GRP)均可以调控黏着斑激酶 (focal adhesion kinase,FAK)，FAK 可再 通过 MMP-2 和MMP-9 发挥促肝癌细胞转移的作用 [13-16] 。