新肌肉松弛药和其新拮抗剂(知识更新).docVIP

麻醉相关新技术、新业务进展 新肌肉松弛药及其新拮抗剂 上海交通大学医学院附属仁济医院 闻大翔 赵嫣红 杭燕南 肌肉松弛药的临床应用为外科手术和机械通气创造了优良条件，并且提高了某些疾病的治疗效果。琥珀胆碱为当前临床上广泛应用的快速起效、超短时效的肌松药，但存在较多不良反应。为此，研究者们一直孜孜不倦地致力于研发更为理想的，起效快、时效短以及无心血管不良反应的肌松药。与此同时，研发相应的新型有效拮抗深度神经肌肉阻滞而更安全的拮抗剂，使病人得以快速完全恢复骨骼肌的收缩功能以及反射活动，以此减少病人术后肌松药的残余阻滞作用及其并发症。本文就目前一个新颖的肌松药AV002及其肌松拮抗药半胱胺酸作一综述。 1.新肌松药名称：AV002 AV002是近年研制的一种超短效非去极化肌松药Gantacurium (AV430A)[1]的化学结构类似物。AV430A的超短效是源于一个重要的途径[2]：血浆中与半胱氨酸自由基的反应。这是—种Michael添加类型，即在苯甲基头部半胱氨酸(Cysteine)取代氯离子以形成新的杂环，产生了一个明显无活性的添加产物，这也是肌松药失活的一种新的化学机制，在活体内给予外源性的半胱氨酸/谷胱甘肽(Glutathione)能够显著加速拮抗作用，可使神经肌肉阻滞作用在60-120s内消失，这个反应能在任何时间点进行。上述的研究使我们推测，通过调节AV430A的分子结构来产生一种具有高效能和高安全比，而时效相对较长，并且通过独特给予过量的外源性半胱氨酸和谷胱甘肽立即拮抗神经肌肉阻滞作用的新肌松药，几年中不同研究者研制了一些不同化学结构的肌松药（表1），本文讨论的是近期研制出的AV002[3]。 表1: 近几年研究的Gantacurium (AV430A)的化学结构类似物 复合物 w 连接(t) N+ left N+ right Gantacurium (AV 430A) Cl 双键 (1) (2) AV 391 Cl 双键 (3) (2) AV 069 F 双键 (3) (2) NB 802-33 Cl 双键 (2) (3) AV 408 F∧F 单键 (1) (2) AV 525 F∧F 单键 (3) (2) AV 001 H 双键 (1) (1) AV 002 H 双键 (4) (4) 2.分子结构式(图1) 图1.AV002 分子结构式 3.ED95、起效时间和作用时间 AV002是一种全新的，起效快，中短时效的非去极化肌肉松弛药，即非卤代的对称的苯甲基异喹啉反丁烯二酸二酯复合物。可用于气管插管和麻醉维持，在手术中维持骨骼肌的松弛，能被半胱氨酸所拮抗。 AV002经许多动物实验证实其起效快，中短作用时效。Matthew等[4]在猕猴中进行了一系列AV002的研究，研究结果确定猕猴的ED95为0.049mg/kg。0.15mg/kg（约3×ED95）起效时间为54±4s，其临床和总的时效分别为19.1±1.2min和30.5±2.2min。J.J. Savarese[11]测定的3×ED95产生100％阻滞大约需60s。不像AV430A的效应时间极短，AV002效力大概相当于AV430A的三倍，同时具有起效快，效应持续时间也比AV430A长三倍。一个理想的超短效非去极化肌松药起效时间为60-90s，维持10min达到满意的插管条件，AV002的起效和作用时间足够满足临床插管需要，满足此条件的剂量为0.15mg/kg（约3×ED95）[5]。 Matthew等[6]在8只猕猴中的研究，显示了即使长时间（34-184min）持续静脉输注AV002后，也没有累积的神经肌肉阻滞效应。 4.组胺释放和对心肺功能的影响 异喹啉类肌松药都存在潜在的组胺释放的特点，而AV002也不例外。Matthew等[7]在6只猕猴中的研究，在初始剂量0.04mg/kg（约1×ED95）至少5-10min后，逐渐增加剂量，最大达1.6mg/kg（约40×ED95）。在每个剂量被给予前都要求心率（HR）和血压(BP)完全恢复到基础值水平，研究结果显示，快速给药后1-2min可见到小而快速的BP降低，5min内恢复到基础值。在猕猴中所研究的剂量（≤40×ED95），AV002都没有表现出显著的血流动力学改变或组胺释放的标志（如表2所示）。由此提示猕猴中AV002表现出心血管作用方面一个广泛的安全剂量范围。并且BP的下降并不一定是由于组胺的释放，因为所观察到的小范围的心率减慢与组胺释放中典型的心率升高是相反的。在任何一只受试动物，给予任何研究剂量后都没有观察到面部发红或者气道压力增加的情况。J.J. Savarese[8]研究也表明猫给予0.8mg/kg（40×ED95）时，没有观察到组胺释放的信号。 表2.AV002剂量与血流动力学作用