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不批准案例分析 目 录 一、序言 二、化药退审案例 三、中药退审案例 四、申报注意事项 一、序 言 2006年以来，国家局那里不时传来坏消息，公司研发部门接二连三的收到不批准件，尽管还可以申请复审，但这只不过是一种权利，仅仅是权利而已，让国家局推翻当初的决定比蜀道还难。 申报品种频遇退审，也让研发人员在公司内部矮了几分，堪称鸡肋的研发部面临着巨大的信任危机。我绝不认为真理永远掌握在药审中心的专家手里，但始终认为胳膊扭不过大腿。牢骚发毕，更多要做的是在自身上寻找问题，尽最大努力和国家局药审中心站在一起，不管真理在哪里。 俗话说，失败的教训比成功的经验更宝贵、更深刻。让我们回过头来再看看那些出师未捷身先死的品种吧，希望从中能有所悟，有所获，至少不会重蹈覆辙。 说实在的，数年的青春热血，只换来废纸一摞，再回首，面带愧色，心如刀割。 二、化药退审案例阿德福韦软胶囊（1） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由： 工艺缺陷 阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制 质量研究问题 与上市原剂型（片剂、胶囊）的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较 稳定性研究问题 仅进行了崩解时限考察，未考察溶出度 反思 问题太多，当引以为戒。改剂型应与原剂型进行必要的药学研究对比，工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误。 再者，以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势，立题时需引起关注。 阿法骨化醇口服液（2） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由： 有关物质 检查采用HPLC法，样品进样量为0.05μg，检测限为0.002μg（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出，现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。 剂型 阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为口服溶液剂的合理性何在？ 稳定性研究 未提供翔实的稳定性试验数据。 反思 杂质检查方法研究不深，开发初期当考虑剂型的合理性。 注射用氨曲南（3） 类别：仿制 结论：不批准 不批准理由： 有关物质 检查采用HPLC法，未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出，方法不可行。 反思 杂质检查方法研究时未参考文献报道及国外药典收载的方法，闭门造车终酿大祸。另外以后再开发需关注聚合物的检查法，必要时订入标准。 单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（4） 类别：老4类 结论：不批准 不批准理由： 有关物质 检查采用HPLC法，液相条件与原剂型不同，且未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯，而小水针等品种则对这两个杂质进行了控制。 反思 说起这个品种，应该是很多年前的事了，但历史是一面镜子，事实上，历史留给人们的教训是人们从来没有从历史教训中得到教训。 多西他赛注射液（5） 类别：仿制 结论：不批准 不批准理由： 稳定性试验 文献及相关资料显示本品宜在2-8℃ 保存，而本品在25℃ 条件下长期放置安然无恙。另外，影响因素试验结果无法证明有关物质检查方法的可行性。 反思 毫无疑问，真实性存在问题。造假的后果是搬起石头砸自己的脚趾头。 法莫替丁胶囊（6） 类别：仿制 结论：不批准 不批准理由： 有关物质 采用TLC法，采用10粒胶囊内容物（约1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至10ml，胶囊中辅料量大，省所复核时发现实际操作中因辅料量较大，加0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。同时，TLC法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置9个月未见杂质斑点。 反思 建议改用HPLC法研究。 法莫替丁口崩片（7） 类别：化5类 结论：不批准 不批准理由： 有关物质检查法 冻干技术制备，溶出行为应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著性差异，有违常理。 反思 科学是老老实实的学问，研究不是一场游戏一场梦 葛根素注射液（8） 类别：仿制药 结论：不批准 不批准理由 稳定性研究 稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品图谱 葛根素注射液临床应用不良反应问题突出 反思 图谱不全说明申请人对相关法规政策指导原则的悟性不够，退了也就退了 第二条理由有点多余，也太牵强，不良反应突出的品种为什么还在市场上热卖，SFDA要做的难道仅仅是通报一下不良反应而已？ 辅酶Q10（9） 类