细胞生物学论文 细胞凋亡与内质网的研究进展.docVIP

细胞凋亡与内质网的研究进展 生物技术10-2 李大云 摘要：内质网是细胞凋亡信号传导途径中起重要作用的细胞器;细胞凋亡，是生物体细胞的主动消亡过程，是多细胞有机体调控机体发育、控制细胞衰老、维持内环境稳定的重要机制。细胞凋亡发生过程的启动和进行受到精确调控，具有独特而复杂的信号系统。各种凋亡信号通过信号传导通路传至细胞内，激活靶分子而产生细胞效应，引发细胞凋亡。一般认为，细胞凋亡存在三条主要通路：线粒体通路、内质网通路和死亡受体通路，各通路间互相联系，共同调节细胞凋亡。 关键词：内质网、细胞凋亡 细胞凋亡是细胞的程序性死亡，是生物体生长发育的一个重要环节，我们非常有必要研究促使细胞凋亡的因子，现在，让我们看下内质网是如何调节细胞凋亡的。 细胞凋亡的概念及其生物学意义 细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程。由于细胞凋亡受到严格的由遗传机制决定的程序性调控，所以也常常被称为细胞编程性死亡。 在生物的生长发育过程中，细胞凋亡是不可或缺的一个重要方面。细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进行，自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都起着非常关键的作用。通过细胞凋亡，有机体得以清除不再需要的细胞，而不引起炎症反应。在发育过程中，幼体器官的缩小和退化如蝌蚪尾的消失等，都是通过细胞的清除也是通过细胞凋亡来实现的。在成熟个体的组织中，细胞的自然更新，被病原体感染细胞的清除也是通过PCD来完成的。 凋亡是所有多细胞组织的重要的基本功能。凋亡发生的生物化学和形态变化在从线虫到人类的不同种属问高度保守，对于胚胎发育和正常细胞稳态的维持有非常重要的意义。现已证明细胞凋亡功能的丧失可以促进肿瘤和自身免疫疾病的发生；而凋亡过度又可以引发退行性改变，如免疫缺陷和神经系统退行性疾病等。所以凋亡过程的正确调控对机体具有极其重要的意义。 多种因素可以触发凋亡。细胞膜上的“死亡受体”如肿瘤坏死因子受体l及CD95／Fas／Apo1受体等可激活细胞外源通路，活化半胱氨酸水解蛋白酶8／10引起凋亡；而细胞内部稳态改变，如钙浓度或线粒体功能改变，可以激活内源通路，通过Smac／DIABLO、细胞色素C、Apaf-1等活化Caspase-9引发凋亡。已证实凋亡早期，在各细胞器的超微形态结构仍保持完整的情况下，大部分细胞器的生物化学物质变化已经发生，特别是蛋白的水解和细胞膜结构通透性的改变等。由于功能特点的差异， 同的细胞器对不同的变化因素敏感，从而单独或协同参与凋亡发生。 细胞凋亡的生化特征 在caspase家族半胱氨酸蛋白酶在凋亡中的关键作用发现以前，人们所认识到的细胞凋亡的最主要特征是DNA发生核小体间的断裂，结果产生含有不同数量核小体单位的片段，在进行琼脂糖凝胶电泳时，形成了特征性的梯状条带，其大小为180~200bp的整数倍。到目前为止，梯状条带仍然是鉴定细胞凋亡的最可靠方法。催化DNA降解的是依赖于Ca2+/Mg2+的核酸内切酶，而Zn2+则抑制其活性。 凋亡细胞的另一个重要特征是tTG(组织转谷氨酰胺酶tissue transglutaminase)的积累并达到较高的水平。tTG催化某些蛋白质的翻译后修饰，主要是通过建立谷氨酰胺和赖氨酸之间的交联以及多胺掺入蛋白质而实现的，其结果导致蛋白质聚合。这类蛋白质聚合物不溶于水，不为溶酶体所降解，它们进入凋亡小体，有助于保持凋亡小体暂时的完整性，防止有害物质的逸出。tTG只在不再分裂、已完成分化的细胞中处于活性状态。tTG是依赖于Ca2+的酶，在生活的正常细胞中，由于Ca2+浓度较低，tTG的活性很低；当凋亡起始时，Ca2+浓度上升，从而使tTG活化。 诱导细胞凋亡的因子 诱导细胞凋亡的因子大致可分为两大类： (1)物理性因子：包括射线，较温和的温度刺激等。 (2)化学及生物因子：包括活性氧基因和分子。DNA和蛋白质合成的抑制剂、正常生理因子的失调，肿瘤坏死因子α，抗Fas/Apo-1/CD95抗体等。 内质网应激引起的细胞凋亡 内质网应激是指由于内质网稳态受到破坏后的一系列分子、生化改变。内质网应激包括：内质网未折叠蛋白质反应、内质网超负荷反应和固醇调节级联反应。内质网是细胞内完成蛋白质折叠修饰的主要场所，目前研究报道主要集中在UPR过程。UPR是真核细胞对于各种原因引发的内质网未折叠蛋白质积累的生存适应性反应，可通过多种从内质网腔到细胞浆或胞核的信号传导实现。 UPR的启动在早期是保护作用，使大部分蛋白质合成停滞，减轻内质网负荷；加速内质网伴侣基因、蛋白质表达，如Bip／Grp78，钙联接蛋白，GRP94等协助蛋白质折叠；发生内质网相关降解，清除不能正确折叠的蛋白质等，从而积极重建细胞内稳态。当内质网应激过度，稳态重建失败时，UPR则可以导致发生内质网负荷过度的细胞凋亡。各种内质网