抗结核化合物24-酮帕格甾醇的设计合成 - 第三军医大学学报.doc

抗结核化合物24-酮帕格甾醇的设计合成 马 婷，徐长荣，周向东(（第三军医大学药学院药物化学教研室，重庆400038） 摘 要：目的 设计合成新型抗结核化合物24-酮帕格甾醇。方法 以猪去氧胆酸为原料，3β-叔丁基二甲基硅基-5β-羟基-6β-二甲氧基甲基-24-酮-B-降胆甾烷为关键中间体，经甲酯化、格氏异丙基化、去保护等8步化学反应合成目标化合物, 其中异丙基化为关键步骤。结果 以42%的总收率合成了目标化合物，其结构为MS、1H-NMR、13C-NMRIR所证实。结论 所设计的路线经济合理，收率高，高效合成了目标化合物。 关键词：猪去氧胆酸；24-酮帕格甾醇；异丙基化；抗结核药物 中图分类号：R914.5; R931.77; R977.6 文章标识码：A Design and synthesis of an antitubercular compound, 24-ketoarguesterol MA Ting, XU Chang-rong, ZHOU Xiang-dong (Department of Medicinal Chemistry, College of Pharmacy, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China) Abstracts：Objective arguesterol. Methods The target compound was synthesized via 8 steps, including methyl esterification, grignard isopropylation, deportation, etc. using hyodeoxycholic acid as the starting material. 3β-tert-butyldimethylsilyoxyl-5β-hydroxyl-6β-di-me-thoxylmethyl-24-keto-B-norcholanate was the key intermediate and grignard isopropylation as the key step. Results The target compound was synthesized in a total yield of 42% and identified by mass spectrometry (MS), proton magnetic resonance spectroscopy (1H-NMR), carbon magnetic resonance spectroscopy, (13C-NMR) and infrared spectroscopy (IR)... Conclusion The synthetic route is characterized by atomic economy and high efficiency and laid the foundation for development of novel antituberculous drugs. Keywords: hyodeoxycholic acid; 24-ketoarguesterol; isopropylation; antitubercular agemt (结核病疫情不能有效控制的原因很多，但最重要的原因是临床上使用的抗结核病药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素和对氨基水杨酸钠等研发全新结构抗结核新药成为目前研究Wei等[2]以抗结核杆菌活性为导向，从加勒比海波多黎各岛拉帕尔古拉海湾的海绵体(Svenzea zeai)中分离纯化得到5(6→7) abeo-　AB环和(24(28)-侧链结构的全新化合物帕格甾醇A (Parguesterol A)和帕格甾醇B (Parguesterol B) Wei等[3]又从天然的海洋甾醇经臭氧化、环合、脱水3步合成了5个不同侧链、有抑制结核杆菌作用帕格甾醇A的类似物。 为进一步研究帕格甾醇及其类似物的抗结核杆菌作用，本研究设计合成具有全新结构的抗结核化合物24-酮帕格甾醇，即以猪去氧胆酸为原料，以格氏异丙基化为关键步骤，利用其完整的侧链，原子经济的高效合成24-酮帕格甾醇，为新型抗结核药物的开发打下基础。 1 材料与方法 1.1 主要试剂与仪器 原料猪去氧胆酸由成都双流应天生化厂广州化学试剂二厂10－40μAR（60～90 ℃）。四氢呋喃在氮气保护下以钠和二苯甲酮回流至蓝色蒸出待用；苯在氮气保护下以钠回流数小时后蒸出待用；二氯甲烷、三乙胺以氢化钙回流数小时后蒸出待用。 化合物熔点用上海精密科学仪器