EGFR靶向治疗皮肤不良反应.doc

表皮生长因子受体抑制剂（EGFRI）包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体。EGFRI可改善晚期NSCLC（厄洛替尼及吉非替尼）、胰腺癌（厄洛替尼+吉西他滨）、CRC（西妥昔单抗及帕尼单抗）患者的生活质量及总生存已成为不争的事实。这类药物基本无传统细胞毒性药物的骨髓抑制、心脏毒性和神经毒性等，主要的副作用为皮肤不良反应，发生率大于50%，但大部分为轻-中度，严重者约占10%。 一方面皮疹的出现可能是治疗获益的信号。在Ⅱ期临床研究、BR.21研究和TRUST研究中均证实，EGFR TKI厄洛替尼有较高的皮疹发生率（82%），皮疹的发生与生存获益高度正相关。同样的结果在西妥昔单抗治疗CRC、头颈部鳞癌、胰腺癌以及NSCLC的相关Ⅱ/Ⅲ期临床研究中亦获证实。另一方面EGFRI相关皮肤不良反应可能干扰正常治疗，严重者甚至影响患者生活质量并导致治疗中断而影响疗效。故在不改变EGFRI治疗的前提下，有效控制皮肤不良反应具有重要意义。 本文从以下角度阐述EGFRI相关皮肤不良反应的发生机制与防治：EGFRI相关皮肤不良反应的临床表现及发生率；病因、发病机制及组织病理改变；皮疹严重程度与EGFRI的疗效的相关性；EGFRI相关皮肤不良反应的分级；有效处理；预防及患者教育。 1、EGFR药物 1．1 EGFR-TKI（如厄洛替尼和吉非替尼），通过阻断细胞内受体的ATP结合位点，阻止下游信号的传递而产生抑制肿瘤的作用。目前厄洛替尼和吉非替尼被中国SFDA批准用于含铂方案治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，厄洛替尼联合吉西他滨则是晚期胰腺癌的标准一线治疗方案。 1.2 EGFR单抗主要通过阻断受体的胞外部分而阻止配体活化及下游信号的传递。目前主要有西妥昔单抗和帕尼单抗，前者是一种嵌合体IgG1型单抗，已被中国SFDA批准与伊立替康联合，治疗耐药的EGFR阳性的转移性结直肠癌（CRC）。此外西妥昔单抗在欧盟和美国已被批准与放疗联合治疗局部进展的头颈鳞状细胞癌。帕尼单抗则是一种人源性IgG2型单抗。在美国已获准用于治疗在含氟脲嘧啶类、奥沙利铂以及伊立替康治疗失败的转移性CRC，但目前在中国尚未上市（表1）。 表皮生长因子受体抑制剂西妥昔单抗或厄洛替尼，越来越多地被用于治疗实体肿瘤，由此，导致一些新的继发性不良反应的出现。西班牙巴塞罗那学者Roe等进行的一项前瞻性研究显示，西妥昔单抗或厄洛替尼较少引起诸如骨髓抑制、神经病变、恶心呕吐和脱发等全身不良反应，但皮肤不良反应的发生率较高。[J Am Acad Dermatol 2006， 55（3）∶ 429] 研究者观察了接受西妥昔单抗或厄洛替尼治疗的30例Ⅲ期结直肠癌或肺癌患者，以确定皮肤不良反应的类型、发生率以及进展情况。结果显示，大多数患者出现痤疮样的滤泡疹，主要分布于躯干、面部、颈部和头皮，以用药15天内在皮脂溢出部位出现为特征表现，发生率在西妥昔单抗或厄洛替尼用药者中分别为82%和60%。第2种常见的皮肤毒性是掌、趾处出现有痛感的龟裂和甲沟炎。此外，在随访数月后，患者的毛发生长出现异常，一些病例出现睫毛异常生长或头发生长速度减慢。 对这些不良反应，痤疮药、局部抗生素以及抗炎药物有良好的治疗效果，因此，很少有患者因皮肤毒性而停用抗肿瘤药物。 研究者认为，正确识别和治疗因靶向治疗药物诱发的皮疹有助于改善癌症患者的生活质量，从而提高其抗肿瘤治疗的依从性，延长生存期。 服用厄洛替尼的患者会出现不同程度皮疹，绝大部分为轻中度皮疹。 轻度毒性：患者可能毋需任何形式的干预，亦可局部使用复方醋酸地塞米松软膏（皮炎平）、氢化可的松软膏（1%或2.5%）或氯林可霉素凝胶（10%）以及红霉素软膏。对皮肤干燥伴瘙痒者，可予薄酚甘油洗剂（每天2次）或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部。不应因轻度毒性而更改EGFRI的剂量。2周后再次评估，若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理。 中度毒性：局部使用氢化可的松软膏（2.5%）或红霉素软膏，并口服氯雷他定。对皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部。有自觉症状者应尽早口服米诺环素（美满霉素100 mg Bid）。2周后再行评估，若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理。 重度皮疹：干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加。必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙（甲强龙），并可减少EGFRI剂量;若合并感染，则选择合适的抗菌素进行治疗，如头孢呋辛（250 mg Bid）。若2~4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治疗。 2 临床表现及发生率 2.1 皮肤不良反应类型各异 单克隆抗体以及小分子TKI有相似的皮肤不良反应谱，提示其皮肤毒性可能属于同种类型，分别体现于临床、组织和分子水平。常见的表现（图1）包括干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、脱屑、指甲/甲周