慢性乙型肝炎及胰岛素抵抗及肝细胞脂肪变性相关性探究进展.docVIP

慢性乙型肝炎及胰岛素抵抗及肝细胞脂肪变性相关性探究进展【中图分类号】R512 【文献标识码】A【文章编号】1672－3783(2012)05－0022－01 【摘要】丙型肝炎病毒感染可诱导胰岛素抵抗(IR)发生及肝细胞脂肪变性, IR及肝细胞脂肪变性亦会影响丙型肝炎患者的抗病毒疗效及预后，但慢性乙型肝炎（CHB）与IR和肝细胞脂肪变性相关性的研究较少，而且尚未有统一的看法。本文就CHB与IR和肝细胞脂肪变性之间的相互影响作一综述。 【关键词】乙型肝炎；胰岛素抵抗；脂肪变性；发病机制；治疗 乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的公共卫生问题。全球约20亿人被证明有HBV感染，其中3．5亿人为HBV慢性感染，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)［1］。虽然已经出现了干扰素和核苷(酸)类似物这些有效的抗病毒药物，但其应答率仍较低，除HBV本身的生物学性状外，根据IR及脂肪变性可影响CHC患者的治疗效果，二者是否也会影响CHB抗病毒治疗应答，目前的相关研究仍不多见。 一、乙型肝炎与胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（IR）是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态, 就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降, 尤其是肌肉、脂肪组织对胰岛素不敏感, 为维持血糖的稳定,机体代偿性分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症。研究中发现丙型肝炎病毒（HCV）感染可以扰乱机体糖代谢稳态并诱导IR的产生，同时IR也是CHC纤维化进展的相关因素,影响着HCV感染时抗病毒治疗的疗效。Custro 等报导糖尿病在CHC和CHB成人患者之中的发病率分别为25%和22.5%，是总人群的发病率的4倍［2］；Qureshi等对302例CHC患者和98例CHB患者进行了对照研究发现，糖尿病的检出率分别为24.5%和19.4%，两者无显著差异。因此，有学者认为HBV感染与糖尿病之间关系也十分密切，并且相互促进疾病的进展［3］。 1981年Shimoda等从人的胰腺组织中检出HBV抗原后，HBV对胰腺的致病性及功能的影响备受人们的关注。研究中发现，糖耐量试验异常（IGT）组与糖耐量试验正常（NGT）组胰腺细胞检出HBV DNA差异有显著意义；IGT的肝硬化患者肝细胞内胰岛素受体和酪氨酸蛋白激酶（TPK）表达较NGT的肝硬化患者差异有非常显著意义；肝细胞内胰岛素受体与TPK表达量高度相关；免疫荧光组织化学双重染色显示肝细胞和胰岛细胞胰岛素受体阳性处有HBsAg存在；结果提示HBV不仅能侵害肝细胞,也能直接侵害胰岛细胞，后者可能是HBV感染后并发类胰岛素依赖性糖尿病的直接原因：HBV DNA阳性可能会导致胰岛β细胞功能障碍，造成β细胞不能分泌成熟的胰岛素，而分泌更多的前体胰岛素，或者称为变性胰岛素，血清中总胰岛素增加，而真胰岛素缺乏［4］。还有研究发现HBV病毒核心抗原(HBcAg)结合蛋白C-12的过表达对胰岛素受体的表达有抑制作用［5］。 IR可能贯穿于单纯性脂肪肝进展至脂肪性肝炎（NASH）甚至肝纤维化的全过程。首先IR通过脂解作用和高胰岛素血症导致脂质在肝内的蓄积。其次肝内蓄积的脂肪氧化产生肝毒性的ROS，其通过脂质过氧化、细胞因子的诱导以及Fas配体的诱导作用，推动了脂肪肝向肝炎及肝纤维化发展的进程［6］。那么，IR是否也会影响CHB的进展呢？目前相关研究比较少, 一项对慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究显示IR在糖尿病诊断之前10-20年已经存在, 而且糖尿病可能与乙型肝炎纤维化进展相关。有关慢性乙型和丙型肝炎患者IR和纤维化程度研究发现HBV和HCV感染者HOMA-IR和空腹胰岛素水平显著高于正常, 提示存在IR, 并促进了肝纤维化进展［7］。同时，近年来人们开始认识到IR是影响抗病毒疗效的重要因素之一。有研究认为抗病毒有效性与IR有关, 对CHC应用聚乙二醇α-2a干扰素联合利巴韦林治疗的研究中发现血浆胰岛素水平和HOMA-IR是抗病毒有效性的独立预测因子, 同时发现在基因1型患者中有、无IR两组之间持续病毒应答情况存在显著差异, 说明IR会降低抗病毒疗效［8］。而IR对于CHB抗病毒治疗的影响的研究极少。这可能与影响CHB抗病毒疗效的因素较多有关。 二、乙型肝炎与肝细胞脂肪变性 脂肪性肝病（FLD）是指沉积于肝脏的脂肪的重量超过肝脏总重量的5%，或者在光学显微镜检查中，超过5%的肝脏细胞有脂肪的沉积，脂肪变性在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）病程中作用尚未最终确定，一般认为是NAFLD的最基本病变。研究表明，肝细胞脂肪变是慢性HCV 感染的主要病理组织学特征。HCV可介导肝细胞脂肪变，其可能的机制为HCV核心蛋白能改变线粒体膜的脂质双层结构，从而破坏脂质