No28对乙酰氨基酚泡腾片临床研究资料综述.doc

对乙酰氨基酚泡腾片国内外相关的临床研究资料综述 目 录 生物药剂学研究总结 临床药理学研究结 临床有效性总结 临床安全性总结 对乙酰氨基酚泡腾片国内外相关的临床研究资料综述 一、对乙酰氨基酚生物药剂学研究总结对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率为25%。90%～95%在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。中间代谢产物对肝脏有毒性作用。T1/2一般为1～4小时（平均为2小时），肾功能不全时不变，但在某些肝病患者可能延长，老年人和新生儿可有所延长，而小儿则有所缩短。本品主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3%以原形随尿排出。 图1：对乙酰氨基酚代谢示意图 有不到9%的药物在尿中排泄。葡萄糖苷化是药物的主要代谢途径，约有47-62%的药物经此途径被转化。这些代谢产物均无毒和无生理活性，它们经粪便和尿液排出体外。葡萄糖苷衍生物主要受葡萄糖苷转移酶的对碘氧基苯甲醚衍生物催化，5’-二磷酸葡糖苷尿酸作为辅助因子。 对乙酰氨基酚的第二种代谢途径为硫酸盐化，约有25-36%的药物经此途径转化。这些对乙酰氨基酚的硫酸酯化衍生物也是无毒无生理活性的，且易于从尿中排泄。这一转化过程主要受硫酸化转移酶调节，它是一种混合功能细胞溶质酶，3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸氧化是对乙酰氨基酚代谢的第三种途径，约有5-8%的药物被细胞色素P450酶系氧化代谢。而主要司职这一反应的细胞色素P450的同工酶为CYP2E1。在对乙酰氨基酚被CYP2E1代谢时，首先形成了高反应活性的中间体正乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），正是这一代谢中间体的高反应活性，它既不能在肝组织以外的部位检测出来，也不会在体内聚集。它迅速的被肝谷胱甘肽灭活形成半胱氨酸和硫醇尿酸衍生物临床药理学研究结对乙酰氨基酚与阿司匹林等其他非甾体类抗炎药有明显区别。虽然它们都具有解热镇痛作用，但对乙酰氨基酚的抗炎作用较弱，胃肠道不良反应也相对较小。尽管对乙酰氨基酚应用于临床已有百年历史，但其作用机制仍不十分清楚。以往认为，非甾体类抗炎药主要通过抑制环氧合酶CX-1和COX-2，从而抑制前列腺素发挥作用；也有人认为对乙酰氨基酚通过抑制COX-3发挥作用；但上述说法均缺乏可靠的依据。(COX)作用下转变成前列腺素前体——前列腺素H2(PGH2)，PGH2是PGHE2、PGF2α、PGI2、TXA2的前体。在炎症局部产生的PGE 能使疼痛神经元敏感，并增加血液流动，增加痛感受、使组织肿胀、充血、发热并导致局部组织红、肿、热的症状。对乙酰氨基酚主要通过抑制合成前列腺素（PG）所需要的环氧酶（COX）而起到调节体温和镇痛的作用，因其对炎性介质前列腺素合成的抑制作用部位不同于阿司匹林，布洛芬等，它主要抑制中枢神经系统部位，而对外周前列腺素合成的抑制作用弱。所以解热镇痛作用较强，而抗炎作用较弱。当然也不排除对乙酰氨基酚自身具有解热镇痛的作用。 为明确是否5羟色胺受体也参与对乙酰氨基酚在人体的镇痛作用，研究者选择符合临床试验条件的26名托烷司琼快速代谢的志愿者进行了随机双盲交叉试验。志愿者随机分为3组，分别注射托烷司琼5mg，格拉司琼granisetron）3 mg和安慰剂生理盐水后单次口服l g对乙酰氨基酚。以基于神经传递电刺激的疼痛自动评价仪进行疼痛评价。当志愿者被给予恒定电流刺激，开始感觉疼痛时定义为疼痛的检测阈，然后逐渐增加刺激的强度。由于托烷司琼和格拉司琼的半衰期2）长，需要较长时间才能通过血脑屏障，因此给药90 min后单次口服l g对乙酰氨基酚。此后，在30，60，120，180，240 min检测疼痛阈。数据使用Stat View统计分析包进行分析。3个治疗组疼痛分数百分数的曲线下面积AUC，0～4 h，安慰剂组显著大于托烷司琼或格拉司琼组，表明托烷司琼和格拉司琼降低对乙酰氨基酚的镇痛作用。同时测定对乙酰氨基酚的血浆浓度每个检测疼痛阈的时间点采血液5 mL，离心后，血浆20℃保存，计算曲线下面积AUC，0～4 h，Cmax，和2，观察药物间药代动力学相互作用。 结果显示，3组间没有显著差异，托烷司琼或格拉司琼对对乙酰氨基酚的药代动力学无明显影响，即托烷司琼和格拉司琼降低对乙酰氨基酚镇痛作用的效应并非药物代谢动力学相互作用的结果。此研究首次证明，托烷司琼和格拉司琼可消除对乙酰氨基酚在人体的镇痛作用，明确了5羟色胺受体途径是对乙酰氨基酚发挥中枢镇痛作用的重要机制。 临床有效性总结 图2： 不同体重人群分别服用650mg和1000mg剂量的Cmax与EC50关系图 图3：不同体重的人群分别服用不同剂型的对乙酰氨基酚1000mg后的药效学研究 图4：不同疼痛程度的人群分别服用不同剂型的对乙酰氨基酚1000mg后的药效学研究 2 给药频率的药效学研究 经多项临床试验研究显示[7]，单次给药剂量为