醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展.docVIP

醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展作者：柯元南 1 醛固酮受体拮抗剂在心衰中应用的作用机制 近年的研究显示，交感神经肾上腺素系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化在心力衰竭的发病机制中处于非常重要的地位。交感神经肾上腺素系统可以加快心率和增强心肌收缩力，收缩血管，增加心肌耗氧，增加心脏后负荷和室壁张力，它通过直接的心脏毒性使心肌细胞受损。此外，它还可促进RAAS活化，使血管紧张素II（AII）和醛固酮水平增高，引起血管阻力增高、心肌重构和水、钠潴留。总之，交感神经肾上腺素系统和RAAS系统的活化在心力衰竭的发生和发展过程中 起着重要的作用。 醛固酮是由肾上腺皮质球状带分泌，血钾升高、促肾上腺皮质激素（ACTH）、内皮素、低钠饮食、利尿剂等因素均可促进醛固酮分泌。心力衰竭时血浆儿茶酚胺升高及AII水平升高，也是醛固酮分泌的非常强的促进因素。心力衰竭时醛固酮活性增高，可加重水和钠潴留，对心功能产生不利影响。此外，醛固酮可引起内皮功能异常、血管炎症和心肌纤维化，而有 独立的促心肌重构作用。 鉴于心力衰竭时人体交感神经肾上腺素系统和RAAS系统活性增高，以及众多的循证证据证明着两类药物可以减少心衰患者的终点事件，改善心衰患者的预后，现代慢性心力衰竭治疗指南均把抑制交感神经肾上腺素系统活性的β受体阻滞剂和抑制RAAS系统活性的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作为慢性心力衰竭治疗的基石。ACEI不能耐受的患者则可用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）替代。常用于心力衰竭治疗的ACEI类药物，通过抑制血管紧张素I(AI)转变为AII，血中无活性的AI水平增高，而有很强生物活性的AII水平降低， 结果可以降低循环醛固酮水平。但是，另一方面，长期应用ACEI时，由于AI水平增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组织蛋白酶和糜蛋白酶等）合成AII，进而增加醛固酮的分泌。这种现象称为“醛固酮逃逸”。与此类似，长期使用ARB类药物后，由于阻断了AII的靶点AT1受体，血中AII水平可以明显升高，也可以刺激醛固酮分泌。因此，心力衰竭患者在使用ACEI或ARB的基础上联合应用醛固酮受体拮抗剂，对于全面抑制RAAS系统是合理的。 2 醛固酮受体拮抗剂在心衰中应用的循证证据 用醛固酮受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭已有一些大规模循证医学的证据。RALES（醛固酮随机评估研究）入选1663例LVEF35%的重度心力衰竭病人，在使用ACEI、襻利尿剂、地高辛等药物基础上，用醛固酮受体拮抗剂螺内酯25mg/d 与安慰剂进行随机双盲对照研究。结果螺内酯组主要终点（总死亡率）下降了23%（RR0.77，95%CI 0.60—0.82，P0.001）,心衰恶化死亡和心源性猝死下降了30%，心衰恶化住院率下降了35%（RR0.65，95%CI 0.54—0.77，P0.001）。不良反应主要是螺内酯组有10%的男性发生乳房肿胀（可逆性，停药后可消失），而安慰剂组仅1%。高钾血症两组均很少见。RALES研究显示，重度心衰患者在标准治疗的基础上，加用醛固酮受体拮抗剂螺内酯可以减少死亡风险。使用螺内酯后发生的主要不良反应是男性乳房肿胀，其原因是螺内酯对醛固酮受体的选择性较差，它除了拮抗醛固酮受体外，还可拮抗雌激素和雄激素受体。〔1〕〔2〕 EPHESUS（依普利酮急性心肌梗死后心衰疗效和存活研究）是另一项醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的临床研究。它使用依普利酮，一种高度选择性的醛固酮受体拮抗剂，治疗急性心肌梗死后心衰的病人。约6600例急性心肌梗死后14天内LVEF40%有临床心衰或糖尿病证据的患者入组，进行依普利酮与安慰剂对照的随机双盲研究。依普利酮起始剂量25mg/d，最大剂量50mg/d。结果全因死亡依普利酮组下降15%（P=0.008），心源性猝死下降21%（P=0.03），心血管死亡和心衰住院下降13%（P=0.003）。亚组分析显示，心梗后3—7天内开始治疗，依普利酮可使心血管死亡降低22%（P=0.009），心血管死亡和住院降低15%（P=0.01），心源性猝死降低37%（P=0.002），全因死亡降低23%（P=0.003）。而心梗后8—14天开始治疗，依普利酮组和安慰剂组无统计学差别。提示心梗后心力衰竭者应早期（3—7天内）应用依普利酮〔3〕。?????3 国内外指南对醛固酮受体拮抗剂在心衰中应用的建议 目前，国内外心衰指南均已将醛固酮受体拮抗剂列入中、重度心衰（NYHA III—IV级） 及急性心梗后合并心衰（LVEF40%)的治疗措施。《中国慢性心力衰竭诊断治疗指南》指出〔4〕： 1）醛固酮受体拮抗剂适用于NYHAIII-IV级的中、重度心衰患者，急性心肌梗死后合并心衰且LVEF40% 的患者也可应用。 2）螺内酯