乙型肝炎病毒异质性及进化研究与临床的关系.PDFVIP

· 54· ·综述· 乙型肝炎病毒异质性及进化研究与临床的关系 沈涛严新民 HBV是威胁全球人类健康的重要传染病之一，据世界 仍在不断被发现中[4-7]。越来越多的证据表明，HBV基因 卫生组织统计全世界有将近3．5亿的HBV感染者，主要异质性与疾病进展及药物应答有相关性。如来自以人群 分布在亚洲和西太平洋地区，其中约25％发展为肝细胞癌 为根底的和以临床为根底的前瞻性实验数据显示，在以B、 和肝硬化。我国自20世纪70年代开始，病毒性肝炎已逐C基因型为优势的地区，B基因型中HBeAg阳性数较少， 渐成为危害人群健康的最重要的传染病，每年有50万人 肝病活动程度明显轻于C基因型，且对IFN-a应答及核苷 死于与HBV感染有关的疾病，直接医疗费用约500亿。 (酸)类药物的应答明显高于C基因型；在以A、D基因型 因此，国家在“七五”、“八五”和“九五”科研计划中，将病毒 为优势的地区，D基因型具有较强的致病性，肝病严重， 性肝炎的防治作为重点课题。 预后不良等。在跟踪随访调查研究中发现，C基因型较B 目前乙型肝炎疫苗接种、IFN及核苷(酸)类似物的临基因型更易进展为肝细胞癌，其中Ce亚型较Cs亚型具更 床应用是乙型肝炎预防及治疗的最重要手段，特别是乙型 大的肝细胞癌风险性[81；用核苷(酸)类似物治疗后YMDD 肝炎疫苗列入计划免疫接种及临床后，我国HBV感染率 变异在HBV基因亚型Ba型高于Bj型[9]。 明显下降。但应看到，由于HBV高复制率及复制过程中 历时数十年的回顾性调查研究发现，当宿主的免疫反 的反转录失真，以及宿主免疫压力及环境等因素影响，加 应低下时，HBeAg阳性患者的HBV基因具有较高的稳定 快了HBV的变异进程，使得HBV在宿主体内以准种群的 性，而当宿主的免疫反应较强时，病毒基因的稳定性发生 形式存在。这种以准种群形式存在的HBV基因异质性导 改变，常导致大量变异株的出现口”“]。这些变异包括点突 致免疫接种失败、病毒发生免疫逃逸、隐匿性感染、病情迁 变、插入、缺失及重组等，其结果可导致包括免疫接种失 延恶化以及治疗期间反复发作等现象，从而使病毒性肝炎 败、病毒发生免疫逃逸、隐匿性感染、病情迁延恶化以及耐 的防治面临着巨大的挑战。现对HBV异质性及进化研究 药性变异等不同的临床进程n2。“]。 与临床的关系进行综述。 二、HBV进化速率与临床 一、HBV基因异质性与临床 从全球范围来看，基因间的进化存在着区别，因而治 HBV是部分双链环状DNA病毒，由于其生活史较 疗的方式、选择压力及宿主个体差异等原因导致其进化速 长，因此感染宿主后容易在体内形成持续性或慢性感染。 7 率也不一样[118]。 相较其他DNA病毒而言，HBV由于高复制率及复制过程 HBV进化与临床的研究中发现，在药物作用的压力 中的反转录失真，其自然变异率高于其他DNA病毒约4 下，HBV的病毒核酸前4周的进化状态可以作为药物疗效 个数量级，而低于RNA病毒1～2个数量级。不同研究者 的预测指标。研究者发现，在对慢性乙型肝炎患者使用恩 采用不同研究方法所得到的结果显示，HBV核苷酸替代率 替卡韦、拉米夫定等核苷(酸)类似物进行治疗时，尽管完 为1．4×10_4位点／年～5．7×10_5位点／年[1。3]