拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中耐药预防及对策.docVIP

拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中耐药预防及对策拉米夫定(Lamivudine，LAM)已在世界范围内广泛用于慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗。其最大问题是需要长期治疗，而长期治疗又不可避免地发生乙肝病毒(HBV)变异耐药风险；但经过大量长期临床实践的考验，LAM抗病毒疗效确切、起效快、安全性好，价格便宜。因此如何合理使用、预防和对付LAM耐药，成为治疗CHB面临的一个新问题，现就有关文献对此综述如下。 LAM在CHB抗病毒治疗中的临床应用 作用机制：LAM为胞苷类似物，作用位点在乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)聚合酶，通过与三磷酸脱氧胞苷(dCTP)竞争整合入DNA链并导致其合成终止而发挥抑制HBV复制作用［1］。其特点是对HBV抑制能力强、起效快。能迅速减少血液和肝脏病毒载量，减轻炎症坏死，促进HBeAg转阴和血清转换，从而减轻和延缓CHB患者肝纤维化和肝硬化的发生，降低肝癌的发生率。 不良反应：可有轻微头痛、一过性嗜睡、恶心、疲乏、肝区不适等，但发生率较低，患者可较快适应和耐受；停药过早(＜6个月)易致停药反跳，过量可致肌痛、关节痛、横纹肌溶解等，过敏反应罕见。 LAM在CHB抗病毒治疗中的临床应用：综合文献报导：①对HBeAg(+)患者，口服LAM 100mg/日可迅速抑制HBVDNA水平，连续用药1年转阴率可达78%；HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高。治疗1～4年，HBeAg血清学转换率分别为16%～22%、29%、40%、47%；并可明显改善肝组织学［2，3］。有研究显示，在HBeAg(+)患者中，达到治疗终点疗效及其疗效持续性与基线ALT水平呈正相关，与基线HBVDNA水平呈负相关［4］。ALT＞2×ULN(正常值上限)和＞5×ULN患者3年的HBeAg血清转换率分别为40%和60%。刘翔等报告［5］，用LAM、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)对治疗120例HBeAg(-)患者随机依次分4组治疗72周观察，结果：48周时HBVDNA转阴率分别为：70%、50%、90.3%、86.7%；72周时分别为：60%、73%、93%、93.3%。表明在治疗HBeAg(-)患者中，LAM疗效明确但耐药率高，ADV起效慢耐药率低，ETV和LDT起效快作用强。②对乙肝肝硬化患者治疗：刘晶晶等用常规治疗(保肝、利尿剂、血浆、蛋白等)100例作对照组［6］，治疗组69例在此基础上加用核苷类似物(其中LAM41例)治疗2年。结果对照组HBeAg、HBVDNA转阴率分别为9%、10%；治疗组分别为52.1%和78%；死亡率：对照组Child-Pugh C级28例，死亡13例(46.3%)；治疗组Child-Pugh C级20例，死亡6例，为30%；均有统计学意义。另唐公恩报导治疗68例失代偿期乙肝肝硬化患者［7］，在综合保肝及对症治疗基础上随机分别加用LAM+ADV联合治疗22例，对照组A23例加用LAM和对照组B23例加用ADV，治疗1年，比较HBVDNA转阴率，结果治疗组81.8%，对照组A43.5%，对照组B47.8；肝功能Child-Pugh评分各组均有明显改善，其中治疗组6.8±1.4分，对照组A 7.4±1.9分，对照组B 7.2±1.5分；提示LAM+ADV联合用药可提高疗效且不易产生耐药。③对重型肝炎的治疗：抗病毒治疗可以明显降低重型肝炎的发病率和死亡率。Yu等应用LAM治疗80例急性重型乙肝［8］，结果显示，LAM治疗组病死率7.5%(3/40)，对照组25%(10/40)。米立军等治疗64例慢性重型乙肝［9］，对照组27例应用甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素等常规对症支持疗法，治疗组在此基础上加用LAM 100mg/日，用药1年以上，观察治疗前、后ALT、凝血酶原时间(PT)、HBVDNA定量、血清总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)等变化，结果治疗组治疗后TBil、ALT、PT及HBVDNA定量均有明显降低，而ALB则明显升高；病死率：治疗组29.7%，对照组74.1%，有显著差异。④对CHB所致的肝纤维化治疗，LAM可有效的抑制HBV复制，延缓或阻断肝纤维化的进程。 HBV对LAM耐药的形成和临床耐药状况 HBV是高度变异病毒。其在复制过程中由于缺乏自我纠正功能，因此极易发生变异。通常这些变异绝大多数不在关键位点上，生物学意义不大。只有针对免疫或药物攻击发生的变异才导致耐药。当LAM长期作用于P区关键位点后，HBV为逃避攻击而发生突变，最常见的是M204V/I单点突变或合并L180M的联合突变。即聚合酶中的酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸(YMDD)基序变异，204位上的蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)或亮氨酸(I)取代，形成Y