无瘢痕愈合细胞外基质探究进展.doc

无瘢痕愈合细胞外基质探究进展自从1971年Burrington首次发现胎儿皮肤创伤后修复无瘢痕形成，并确定无瘢痕愈合的概念以来，不仅发现胎儿可以无瘢痕愈合，而且女性月经期子宫内膜也可以无瘢痕愈合。不少学者对无瘢痕愈合机制进行了许多研究，发现无瘢痕愈合的机制可能与炎症的低反应，效应细胞成纤维细胞的数量和功能，细胞外基质的成分和数量，基因（prx-2和hoxb13）的表达差异及特殊环境等有关。本文就近年来无瘢痕愈合的细胞外基质研究状况综述如下。 1蛋白 1.1 胶原纤维：胶原纤维是正常真皮结缔组织和各种瘢痕组织的主要结构蛋白，由成纤维细胞合成和分泌，胶原纤维有不同的亚型，在早中期胚胎皮肤中，胶原蛋白以Ⅲ型为主，至成年时逐渐转化以I型为主，不同的亚型胶原蛋白组成的胶原纤维粗细不同，且排列方式不同。由Ⅲ型胶原蛋白组成的胶原纤维较细，排列较规则，形成松散疏松的网状结构，而I型胶原蛋白组成的胶原纤维较粗，排列紧密和不规则。提示局部胶原含量和胶原构成的比例不同可能是无瘢痕愈合的重要原因之一。 1.2 伴侣素和线粒体蛋白P1前体：分子伴侣在细胞内能够协助其他多肽进行折叠等发挥重要的生理作用。邱俊等[1]研究发现伴侣素/线粒体蛋白P1前体在胎兔皮肤伤口后表达增加，它们能够协助其他蛋白和多肽的折叠、组装和转运，维持正确构象的微管蛋白和微丝蛋白，保持正确的细胞骨架，从而发挥促进伤口愈合的作用。 1.3 波形蛋白和微管蛋白β多肽：波形蛋白是中等纤维的主要成分之一，在成纤维细胞中起着细胞支架与网络的作用。邱俊研究发现波形蛋白在伤后的胎兔皮肤中表达高于未受伤胎兔和成年兔。波形蛋白在成年个体伤后可能促进瘢痕的增殖。在胚胎时具有调整胶原纤维的排列，抑制瘢痕增生与愈合的作用。胎兔伤后皮肤中微管蛋白β多肽表达增加，微管蛋白可能在促进细胞增殖，分化和保护上皮组织等方面起一定作用[1]。 1.4 核不均一蛋白H（Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein H，hnRNP H）：是一组RNA结合蛋白，主要富集于细胞核内，它作为剪接增强子复合物的组成部分参与细胞的转录和翻译控制。邱俊等[1]研究发现创伤胎兔的皮肤中，hnRNP H的表达增加，它可能也通过对基因转录、翻译的调节实现对相关蛋白翻译的调控，从而发挥其在无瘢痕愈合中的作用。 1.5腺病毒纤维调节蛋白：Alexander等[2]研究表明腺病毒纤维调节蛋白过度表达导致MMP-1和MMP-3蛋白分泌减少，增加MMP-2、TIMP-1和TIMP-2分泌，对MMP-9和MMP-13没有影响，腺病毒纤维调节蛋白过度表达在体外促进伤口愈合表明腺病毒纤维调节蛋白可能在减少瘢痕方面还是一个关键调节因素。 1.6纤粘蛋白（Fibronectin,FN）：FN由成纤维细胞、巨噬细胞及内皮细胞等产生。它在胚胎伤口愈合过程中的作用与成人基本相同，可促进细胞的粘附、增殖、迁移和分化。Ester等[3]发现胚胎中FN含量较成人高且沉积速度快，在胚胎形成和形态发生过程中，FN沉积加强，能为细胞的迁移和增殖提供合适的环境。 2酶 2.1α-烯醇酶：α-烯醇酶同缺氧诱导因子和核呼吸因子1参与糖分解酶的调控，还是细胞中磷酸烯醇丙酮酸形成过程中重要的糖酵解酶。α-烯醇酶组成纤溶酶原的受体，该受体通过在细胞表面富集纤溶蛋白酶或增加其生成，从而在骨骼肌形成过程中发挥其重要作用。邱俊[1]研究发现在胎兔皮肤伤后表达增加，可能以酶的身份参与上述调节，发挥其在伤口无瘢痕愈合的作用。 2.2 丝氨酸蛋白酶类：丝氨酸蛋白酶类能降解蛋白聚糖和糖蛋白，其中纤溶酶原在瘢痕修复和纤维化中具有重要作用。PAI能够抑制纤溶酶原对纤溶酶的激活，使得纤维降解减少，从而导致胎儿出生后组织愈合纤维化。Huang等[4]研究表明，与瘢痕修复相比胎儿尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂/PAI1的比例增加或体外注射丝氨酸蛋白酶抑制剂均能引起胎儿无瘢痕愈合中胶原沉积，说明丝氨酸蛋白酶类是无瘢痕愈合的重要影响因素。 2.3 基质金属蛋白酶（Matrix Metallproteinases，MMPS）：MMPS是酶家族中的一个成员,MMP-2和MMP-9水解底物主要是变性胶原和细胞外基质的主要成分IV型和V型胶原等。赵京禹等[5]研究发现在妊娠早期胎儿皮肤中MMP-9和MMP-2基因表达水平较低，随着胎龄的增加，皮肤组织内这两种基因表达增强。在妊娠晚期，胎儿皮肤内MMP-9和MMP-2基因的MRNA含量显著增高，MMPS基因表达的变化规律与创面愈合形成瘢痕的时期相吻合，表明MMP在无瘢痕愈合中具有重要的作用。 2.4 环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）：COX-2是一