分子病 - 血红蛋白病(讲课用)(2010级课件).pptVIP

人类疾病的分子遗传学: 血红蛋白病 内容提示 分子病（molecular disease) 血红蛋白病（hemoglobinpathy） 血红蛋白类型（HbF, HbA2 ,HbA)及发育变化 遗传控制：类α链 （排列、定位） 类β链 （排列、定位） 异常血红蛋白病及分子基础 地中海贫血： α地贫（基因型，临床症状，分子基础） β地贫（基因型，临床症状，分子基础） 血红蛋白病Hemoglobinopathy： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究 的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多 人类疾病的分子遗传学 —血红蛋白病 第一节 血红蛋白概述 第二节?? 血红蛋白基因 第三节 Hb病的类型和分子基础 第一节 血红蛋白概述 ----Hb的组成、结构及类型 正常Hb的组成 是一种结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白 （Heme) (globin) 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红素组成的。 ４个Hb单体 → 一个球形四聚体 三级结构 第二节 血红蛋白基因 ?珠蛋白基因簇 二、Hb发育演变与遗传控制 ⑴ 胚胎早期先合成?和?→Hb GowerⅠ（ ? 2 ? 2 ） 同时或稍后合成?和?→Hb GowerⅡ （? 2 ?2 ） Hb Portland （? 2 ? 2 ） ⑵ 12周时?和?逐渐消失，? 链迅速增加， ?开始合成，HbF为主（ ? 2 ? 2 ）。 ⑶ 妊娠末期和出生不久， ? 链迅速降低， ?链迅速增加，HbA为主（ ? 2 ? 2 ）。 珠蛋白基因表达特点 发育阶段特异性 5’——3’顺次表达、关闭 合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓 表达数量协调性 类α、类β链维持1：1的比例 总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性 血红蛋白病分类 异常Hb病： 基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血 地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫 在已发现的结构异常血红蛋白中仅约40%表现出一定的功能障碍。异常血红蛋白有临床表现者才称为异常血红蛋白病(或综合征)。主要有两类。 ① 镰形细胞贫血(sicklecell anemia) 又称HbS病是最早阐明发病机理的分子病。这是因β链珠蛋白基因结构改变而致的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。患者的红细胞在缺氧的情况下变成镰刀形，因而得名。发病的分子基础是β链基因的一个碱基对GAG(A)变为GTG(A)，致使血红蛋白的β链N端第6位的谷氨酸被缬氨酸取代形成HbS，谷氨酸为带负电荷的极性亲水氨基酸，而缬氨酸为不带电荷的非极性疏水氨基酸，这种位于血红蛋白表面的氨基酸的电荷改变，可使血红蛋白的溶解度大大降低，当氧分压低时(如血液流至毛细血管处)，HbS会形成棒状凝胶结构，使红细胞扭曲成镰刀状，红细胞的变形性降低可引起溶血。 另一方面，红细胞的镰形病变使血粘度增高，阻塞毛细血管，引起组织器官缺血缺氧，导致脾肿大，和一过性剧痛(肌肉骨骼痛、腹痛，即镰形细胞痛性危象)；急性大面积组织损伤可发生在心、脑、肺、股骨头、视网膜等处，导致这些器官永久性功能丧失。HbS纯合体为镰形细胞贫血；杂合体表现为镰形细胞性状，大部分无症状，但偶有表现为轻度慢性贫血。 HbS病到目前为止尚无有效治疗，患者多在成年前死亡。因此检出杂合子，避免杂合子结婚是杜绝患儿出生的关键。近年来，各种DNA诊断手段几乎都是在HbS的研究中首先取得突破。如后面将要介绍的限制性内切酶法、寡核苷酸探针分子杂交法、斑点杂交法和PCR技术等 。 镰刀状贫血症 3、终止密码突变终止密码→编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长。例： Hb Constant Spring ? 142 α地中海贫血 每条16号染色体上有两个αGene——缺失程度不同，α链合成部分或完全受到抑制，导致不同类型的地贫。 若一条染色体上缺失一个α基因（／α－）为α+地贫，α链合成减少。