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视神经脊髓炎相关探究进展作者单位：300060 天津市环湖医院 通讯作者：乔清 【摘要】 视神经脊髓炎是一种视神经和脊髓受累的自身免疫性脱髓鞘疾病。该病与多发性硬化的关系一直存在争议，随着水通道蛋白4的发现，它们属于两个独立疾病的观点，已渐被国内外学者认同。文章从病因、机制、病理学、免疫学、临床表现、诊断及治疗方面，对视神经脊髓炎近年来的相关研究做了一个简单的概述；并将其与多发性硬化进行鉴别，二者在免疫学、病理学、病程发展、临床表现、治疗、预后、流行病学等诸多方面存在差异。文章还重点介绍了水通道蛋白及其特异性抗体的发现、生物学作用，及其在疾病的早期诊断、鉴别诊断中的重要意义，对于上述大分子的研究不仅利于人们对视神经脊髓炎发病机制的理解，更为今后治疗方案的制定提供了新的方向。 【关键词】 视神经脊髓炎； 多发性硬化； 水通道蛋白 视神经脊髓炎（neuromyelitis optica, NMO），又称Devic综合征、Devic病，是视神经和脊髓先后或同时受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。本病属于自身免疫病，具有选择性、侵袭性损伤视神经和脊髓的特点，呈单相或“复发-缓解”多相病程，亚洲人居多。NMO与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的关系一直存在争议，随着水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）的发现，NMO被认为是一种离子通道病［1］，区别于MS。 1 病理学研究 NMO的典型病理学改变：脊髓中央坏死病灶，累及大部分灰质和部分白质，病灶以血管为中心，同时存在血管纤维变性，最终形成空洞［2］。病灶中少突胶质细胞丢失明显，广泛的巨噬细胞、小胶质细胞、B细胞浸润，管周有大量的免疫球蛋白（以IgM为主）的沉积和补体的活化。病灶内极少有髓鞘再生，病灶周围是髓鞘保留区［3］。 2 免疫学研究 脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）寡克隆带（oligoclonal bands, OBs）阳性率低且容易消失（转阴）；急性期、复发期脑脊液细胞数常≥50×106/L，蛋白增高，病情好转后细胞数、蛋白量很快减少［4］。Nakamura等在其研究的23例NMO中仅发现2例IgG寡克隆带（+），且这2例NMO-IgG（+）；他们的共同点是病程较长，合并自身免疫病（MG重症肌无力、Sicca syndrome干燥综合征）――提示当长期处于自身免疫状态时可出现OBs（+），但这与NMO无直接关系。 Lennon等［4］在NMO患者的血清中发现了一种称为NMO-IgG的自身抗体，作为NMO特异性的标志，其诊断美国人的NMO和日本人的视神经脊髓型MS（OSMS）的特异性分别达91%和100%（目前有学者认为西方的NMO就是东方的OSMS［4］）。NMO-IgG分布在病变的微血管和Virchow-Robin间隙以及软脑膜和软脑膜下。随后的研究［1,5,6］发现NMO-IgG能与构成血脑屏障的星形胶质细胞的一种蛋白质复合物――水通道蛋白4（AQP4）结合，即NMO-IgG是抗水通道蛋白的自身抗体，从而提示NMO是一种自身免疫性通道病，并由此解释了NMO发生脑水肿的机制。越来越多的研究证实，NMO-IgG/AQP4-Ab在NMO的发病机制中发挥了重要作用；该抗体在NMO复发期的水平明显高于缓解期。近年来研究发现CD19+细胞的数量与AQP4-Ab相关，特别是在应用利妥昔单抗（Rituximab）的治疗过程中，二者平行变化［7］。 3 病因与机制 如前所述，在本病的发生发展中，免疫学因素（，如B细胞免疫缺陷、Th17细胞异常，起着至关重要的作用［8］；此外，尚与感染、遗传等因素相关。可能的诱因包括外伤、接种疫苗、药物反应、过劳或紧张、虫咬伤等。曾有学者怀疑NMO与线粒体DNA的多样性有关，但经研究没有支持性证据［9］。 目前比较公认的发病机制是，由于某种原因导致机体免疫异常，血清中出现循环AQP4-Ab，该抗体沉积于星形胶质细胞，并与其表面的AQP4蛋白结合，激发免疫复合物介导的自身免疫反应，引起星形胶质细胞足突的崩解，从而破坏血脑屏障；同时，由于AQP4蛋白缺失，使得血管源性水肿的吸收延迟，压迫神经组织，产生缺血性损伤，这种病变极易累及视神经和胸段脊髓（特别是中央灰质）等对缺血敏感的组织［3］。 4 临床表现 4.1 发病 发病年龄5～60岁，多见于青壮年。约1/3患者有发热、头痛、肌肉痛、上呼吸道或胃肠道感染等前驱症状。 4.2 视神经炎 急性或亚急性，多为单侧（65%～85%），可伴有眼痛，约40%病例进展为完全失明。有证据显示，对于仅有亚临床视觉障碍的脊髓炎病例（无症状，但有引起视觉异常的潜在因素），脊髓和视交叉均有病理学改