中药新药申报药理毒理的案例分析-程鲁榕.ppt

已有国家标准的注射剂，如未曾按《新药审批办法》《药品注册管理办法》进行评价和审批，建议根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究 提供已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。根据ADR进行相应安全性研究。 滴眼剂- 滴耳剂 改变剂型？改变途径？ 7、改变国内已上市销售中药、天然药 物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药 物剂型的制剂。 注册分类7：改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 - 不同途径间相互改变 - 局部给药改为全身给药  药效 急毒、长毒（局部毒性试验） 注册分类8 “改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂” (途径不变） 改剂型- 说明优势、特点 适应证范围原则同原制剂 工艺：无质的改变–减免药理毒理 有质的改变- 药效比较 急/长毒 缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学比较- 活性/代谢产物 葛根素注射剂 溶血性贫血 穿琥宁注射剂 血小板减少 XX 胶囊- 退审 1、雄黄日服生药量为0.3-0.40g,超过药典（0.05-0.1g） - 安全? 雄黄主要成分As2S2 的可溶性砷 - 体内蓄积毒性 - 未提供支持安全性的研究 2、临床考虑，用于治疗感冒、上感等常见病，且同类药多，无必要开发 各试验环环相扣 专业沟通 信息共享 定期交流 整体衔接 试验必备信息 结构类型/组分 拟定的适应证 药效研究资料 主要毒性反应 药材成分不清楚 - 如含川乌、草乌 剂量设计 相应毒性 指标 - 如含补骨脂、白芷 潜在的光敏毒性？  药理毒理与药学、临床之间的关系密切 试验模型 - 与临床疾病相关的模型 如自发/公认的动物模型 - 主/次药效（中药）：主治(病或证) 参考功能 - 选择重点 - 溃疡：大鼠幽门结扎-胃酸积聚 大鼠制动应激- 心理因素 - 类风湿：大鼠佐剂性关节炎 大鼠Ⅱ型胶原关节炎 国外Ⅰ/Ⅱ期临床研究 亚洲人 欧美人 未提供药效学试验资料 -无合适动物模型 提供了日本临床研究资料 进入临床的关键因素之一 投入大：药物/动物/人力 忽略重要考虑可致试验失败 中药、生物制品有其特殊性 某些试验可分阶段申报 可结合研究 毒代、刺激、免疫毒性… 非临床概述 可考虑免做安全性药理研究 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少） 用于晚期癌症的细胞毒类药物-除新机制 高特异性结合受体靶点产品，评价安全药理的终点是作为毒理或/和药效一部分 具有类似药代特征和药效的新盐产品 申请免做的理由需充分 含川乌和草乌等有毒药材、口服酒剂 主治: 四肢麻木、强直性关节炎 药效：小/大鼠 20、10、5 ml/kg (g生药/kg?) 急毒：小鼠 LD50 16.6g 生药/kg - 无任何毒性? 长毒：大鼠