p38MAPK控制阿尔采末病进程的新靶点-国家药物筛选中心.PDF

维普资讯 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2004May；20(5)：595~8 ·595 · ◇小专论◇ p38MAPK 控制阿尔采末病进程的新靶点 王 抒 孙 兰 杜冠华 (中国医学科学院 ·中国协和医科大学基础 医学院药理 室，北京 100005) 中国图书分类号 R329．25；R745．705．3 活化的激酶，可被多种环境刺激所激活 ，包括氧化应激、促炎 文献标识码 A 文章编号 1001-1978(2004)050595-04 细胞因子如 白介素一1(IL广1)和肿 瘤坏死 因子 d(TN d)、紫 摘要 阿尔采末病 (AD)是严重威胁老龄人的一类神经退行 外光、热休克及高渗状态等 ]。p38MAPK路径与其他信号 性疾病 ，其病理学特征包括：淀粉样斑块沉积 、神经元纤维缠 传递途径共同介导细胞应激诱发的基 因表达和酶活性 的改 结形成 、突触和神经元 的丢失以及脑 内炎症 。促分裂原活化 变 。除参与转录调控外 ，作为激酶级联 中的终末激酶 ， 蛋白激酶 (MAPK)家族的成员之一 p38MAPK在 AD发病 p38MAPK还在凋亡、细胞 因子生成 、细胞骨架 重排 等生物 和进展中有多重作用 ，包括 p38在 AD模 型中激 活的证据 、 事件中发挥重要作用 ]。但在多数情况下，p38MAPK被认 p38与 AD各项病理标志和炎症 、神经元凋亡 、tau过磷酸化 为主要在促炎途径和促凋亡途径中行使功能。 等重要病理生理过程 的联系 ，由此阐明了 p38作为 AD治疗 在体内和体外 ，p38既可被多种促炎细胞 因子活化，启 干预靶点的基础和根据，提示 p38MAPK有望成为控制 AD 动后续的细胞炎性反应 ，还参与介导其他胞外信号引起 的炎 进行性发展的药物 的崭新靶点。 性细胞 因子或炎性产物 的表达和释放_9]。促炎 的p38路径 在细胞受到应激的早期发挥保护作用 ，但其进一步活化致使 关键词 阿尔采末病 ；MAPK；p38MAPK；神经退 行性变； 炎性细胞因子持续高水平表达 ，最终导致组织细胞损伤和功 tau；神经元纤维缠结 能障碍 。p38促凋亡的最有力证据 来 自于体外实验 。在某 些细胞系中它参 与介导凋亡性细胞死亡_】。另一些学者则 阿尔采末病 (Alzheimersdisease，AD)是一种与年龄相 认为，在某些系统 中，p38MAPK 活性对于凋亡并不 是必需 关的神经退行性疾病 ，其病理学标 志为脑 内以 0一淀粉样肽 的，甚至会抑制其发展 ，这使得 p38在凋亡中的作用至今仍 [~-amyloid(AfDpeptide]为主要成分 的细胞外淀粉样斑块 存在争议。p38究竟是如何启动并致使凋亡程序最终发生 ， (amyloidplaques)沉积 、神经元 内神经元纤维缠结 (neurofi— 其分子机制尚未完全阐明。 brillarytangles，NFTs)的形成 、突触的丢失 以及不同脑区内 2 p38MAPK与 AD发生和发展 的关系 神经元的减少 ，同时伴随炎症性改变 。其 中的多个病理 2．1 p38MAPK在 AD模型 中激活 利用免疫组化 、免疫印 性事件如炎症激活、神经元功能降低 和淀粉样物沉积间相互 迹等方法 ，研究人员发现 ，与未显示 p38活化 的年龄 匹配 的 作用 ]，导致疾病进行性发展 ，从而产生了对限制疾病进展 正常对照脑相 比，AD病人脑 内斑块和缠结附近的神经元和 的药物的巨大需求 。而针对该病的现有治疗措施大多只限