FDA有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南介绍.pdfVIP

发布日期 栏目 化药药物评价 临床安全性和有效性评价 标题 FDA 有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南介绍 作者 文宇 部门 正文内容 审评三部 文 宇 摘要 ：本文介绍了美国 FDA 发布的在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南，主要内容包 括何时需要在肝功能不全患者中进行药代研究、研究设计、方法及分析，以期对国内申报的创新药物 的临床研究有所帮助。 关键词 ：FDA 肝功能不全 药代动力学 指南 肝脏通过各种氧化和结合代谢途径和 / 或通过原型药物或代谢物的胆汁排泄与许多药物的清除有 关。由于肝脏受损所致的排泄和代谢活性改变可导致药物蓄积或有时不能形成活性代谢物。 一、确定是否在肝功能受损患者中进行 PK 研究 1 ．可能需要进行 PK 研究的情况 如果肝代谢和 / 或排泄为原型药物或活性代谢物 所吸收药物的 20 ％，该指南推荐在肝功能受损患 者中进行一项 PK 研究。即使药物和 / 或活性代谢物肝脏清除较少（ 20 ％），如果说明书或原始文献 资料支持它是一个治疗窗窄的药物，该指南也推荐进行一项肝受损患者的研究。 2 ．可能不需要进行 PK 研究的情况 对于一些药物，肝功能受损不大可能明显改变 PK 以至于需要调整剂量。此时，进行该研究一般不 重要。下列药物性质可支持该结论： 该药完全通过肾脏途径清除，与肝脏无关。 该药在肝脏代谢程度小（ 20 ％），治疗窗宽，因此中度肝清除率受损将不会直接或通过增加与 其它药物的相互作用而使药物产生毒性。 该药是气体或可挥发物，药物及其活性代谢产物主要经肺排泄。 对于预期仅单剂量给药的药物，通常不用进行肝损害研究，除非临床建议进行此项研究。 二、研究需要考虑的事项 1 ．基本 “全 ”设计 为制定适合所有肝功能受损患者的特定推荐给药剂量，应在 3 个 Child-Pugh 分类的患者中进行一 项研究（轻、中、重度），并设对照组。该设计提供可评价的数据，在每组中至少有 6 名可评价的受 试者，所有其它的考虑在以下部分中。 2 ．简化设计 （1 ）研究参加者 该指南建议 Child-Pugh 分类可用于对患者的肝受损程度进行分类，正如血清肌酐或肌酐清除率用 于对各种肾功能受损进行分类。为此，在评价的患者中，重要的是受损的肝功能（而不是其它的基础 疾病）是 Child-Pugh 的构成因素（胆红素、白蛋白、凝血酶原、脑病和腹水）改变的原因。例如， 转移癌患者中，低蛋白血症、脑病和腹水可能是由于癌症恶液质或癌症转移至脑部或腹膜表面，而不 是受损的肝功能所致。评价肝脏受损的不同程度的其它方法可能均可，但每一患者均应进行 Child-Pugh 分类。 同样，基于上述数据，一般应进行一项包括对照受试者和中度 Child-Pugh 分类患者的研究。 该指南的主要目的在于，基于药物在肝功正常患者中的行为，不管药物及其活性代谢物的 PK 和/ 或 PD 在肝功受损的患者中是否改变，帮助申请人确定剂量调整的程度。因此，对照组应来自目标患 者人群（肝功能正常），而不是年轻的健康志愿者。对照组应尽可能地与患者在年龄、体重和性别方 面相似。根据不同的药物，推荐考虑其它可能明显影响所研究药物 PK 的因素（如饮食、吸烟、酒精 摄入量、合并用药、种族）。如果所研究的患者应用了合并用药，在数据分析时应仔细评估它们对 PK 或 PD 的影响。对于那些被酶代谢的药物，已知具有遗传多态性（如