基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议——泣血整理.docx

基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《中华儿科杂志》编辑委员会1985年，基因重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）问世，为广大矮身材患儿的治疗带来希望。随后，rhGH在临床得到迅速应用，其治疗的有效性得到广泛验证，关于rhGH的治疗范围、治疗方案、疗效以及安全性的研究日益深入。为规范rhGH的应用及矮身材儿童的诊治，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组于1998年提出《对基因重组人生长激素在临床应用的建议》[1]，2008年制定了《矮身材儿童诊治指南》[2]。但目前临床上仍存在随意扩大rhGH应用范围、疾病诊断不规范、过度治疗等问题，从而给rhGH治疗带来诸多隐患。为进一步规范儿科rhGH的临床应用，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和《中华儿科杂志》编辑委员会参考美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMEA）、美国劳森一威尔金斯（Lawson-Wilkins）儿科内分泌学会、欧洲儿科内分泌学会（ESPE）、生长激素研究学会（GHRS）、美国临床内分泌学会（AACE）等的相关rhGH诊疗共识[3-9]，经学组部分专家及讨论及审定，制定了本rhGH临床规范应用的建议。基因重组人生长激素治疗的适应证目前可用rhGH治疗的导致身材矮小的疾病：生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）、慢性。肾功能不全肾移植前（chronic renal insufficiency pretransplantation）、Turner综合征（Turner syndrome）、Prader-Willi综合征（Prader-Willi syndrome）、小于胎龄儿（small for gestational age）、特发性矮身材（idiopathic short stature，ISS）、短肠综合征、SHOX基因缺失、Noonan综合征（Noonan syndrome）等[3]。国内儿科常见的可用rhGH治疗的内分泌遗传病主要为：生长激素缺乏症GHD是第一个被美国FDA批准可用rhGH治疗的疾病。因GHD的诊断缺乏金标准，在诊断过程中，应综合分析患儿生长发育指标及生化检测结果。GHD诊断依据[2]：①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数[减1．88个标准差（-1.88 S）]或减2个标准差（-2 S）以下；②年生长速率7 cm/年（3岁以下）；5 cm/年（3岁~青春期前）；6 cm/年（青春期）；③匀称性矮小、面容幼稚；④智力发育正常；⑤骨龄落后于实际年龄；⑥两项GH药物激发试验GH峰值均10μg/L；⑦血清胰岛素样生长因子1（IGF1）水平低于正常。GH药物激发试验是目前临床诊断GHD的重要依据。虽然因任何一种激发试验都有15%的假阳性率，必须在两项药物（作用机制不同的2种药物）激发试验结果都不正常时方能诊断GHD，但该试验仍有一定局限性，难以作为GHD诊断的金标准。如：GH激发试验不能反映生理状态下的GH分泌情况；该试验重复性及准确性欠佳、影响因素多，激发药物、GH检测方法、性发育状态等均可影响GH激发试验的结果；而且GH激发试验中GH峰值的诊断阈值是人为设定的，峰值受年龄、性别、青春期发育以及激发药物等因素的影响。正常儿童和GHD儿童，特别是和部分性GHD患儿之间GH峰值存在重叠现象。GH-IGF1轴功能异常的患儿也可出现GH激发试验GH峰值10μg/L。单纯根据GH激发试验结果诊断GHD，易造成误诊或漏诊[10]。血清IGF1因无明显脉冲式分泌和昼夜节律，相对稳定，能较好地反映内源性GH分泌状态，因此一度被认为是GHD的筛查指标。但IGF1受性别、年龄、青春期、营养状态及遗传因素的影响，各实验室宜建立自己相应的正常参考值[10]。IGF1水平降低，可考虑GHD可能，但IGF1水平正常也不能完全除外GHD。IGFBP3水平降低对3岁以下的GHD儿童诊断有帮助，但对3岁以上矮身材儿童无诊断意义。GHD诊断的过程中，还需评价下丘脑一垂体一其他内分泌轴功能。脑外伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血可导致暂时性生长激素缺乏，应12个月以后行生长激素分泌状态检测[7]。对已确诊GHD的患儿，均需行垂体MRI，明确是否器质性GHD。特发性矮身材ISS是指身高低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差（-2 s）；排除了GHD、小于胎龄儿、系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等导致的矮身材。其实质是一组目前病因未明的导致身材矮小疾病的总称。60％～80%身高低于-2 s的矮身材儿童符合ISS的定义，且该定义包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等[5,11